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dc.contributor.author
Rodriguez, Cristian Ramon
dc.contributor.author
Alvarez, Lautaro Damian
dc.contributor.author
Dansey, Maria Virginia
dc.contributor.author
Paolo, Luciano Sebastián
dc.contributor.author
Veleiro, Adriana Silvia
dc.contributor.author
Pecci, Adali
dc.contributor.author
Burton, Gerardo
dc.date.available
2018-09-05T14:41:22Z
dc.date.issued
2017-01
dc.identifier.citation
Rodriguez, Cristian Ramon; Alvarez, Lautaro Damian; Dansey, Maria Virginia; Paolo, Luciano Sebastián; Veleiro, Adriana Silvia; et al.; Fluorinated oxysterol analogues: Synthesis, molecular modelling and LXRβ activity; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology; 165; Part B; 1-2017; 268-276
dc.identifier.issn
0960-0760
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/58355
dc.description.abstract
Liver X receptors (LXRs) are nuclear receptors that play central roles in the transcriptional control of lipid metabolism. The ability of LXRs to integrate metabolic and inflammation signalling makes them attractive targets for intervention in human metabolic diseases. Several oxidized metabolites of cholesterol (oxysterols) are endogenous LXR ligands, that modulate their transcriptional responses. While 25R-cholestenoic acid is an agonist of the LXRs, the synthetic analogue 27-norcholestenoic acid that lacks the 25-methyl is an inverse agonist. This change in the activity profile is triggered by a disruption of a key interaction between residues His435 and Trp457 that destabilizes the H11-H12 region of the receptor and favors the binding of corepressors. The introduction of fluorine atoms on the oxysterol side chain can favor both hydrophobic interactions as well as hydrogen bonds with the fluorine atoms and may thus induce changes in the receptor that may lead to changes in the activity profile. To evaluate these effects we have synthesized two fluorinated 27-nor-steroids, analogues of 27-norcholestenoic acid, the 25,25-difluoroacid and the corresponding 26-alcohol. The key step was a Reformatsky reaction on the C-24 cholenaldehyde, with ethyl bromodifluoroacetate under high intensity ultrasound (HIU) irradiation, followed by a Barton-McCombie type deoxygenation. Activity was evaluated in a luciferase reporter assay in the human HEK293 T cells co-transfected with full length human LXRβ expression vector. The 25,25-difluoro-27-norcholestenoic acid was an inverse agonist and antagonist similar to its non-fluorinated analogue while its reduced derivative 25,25-difluoro-27-norcholest-5-ene-3β,26-diol was an agonist. Molecular dynamics simulation of the ligand-receptor complexes showed that the difluoroacid disrupted the His435-Trp457 interaction although the resulting conformational changes were different from those induced by the non-fluorinated analogue. In the case of the difluoroalcohol, the fluorine atoms actively participated in the interaction with several residues in the ligand binding pocket leading to a stabilization of the active receptor conformation.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
Cholestenoic Acid
dc.subject
Liver X Receptor
dc.subject
Molecular Dynamics
dc.subject
Oxysterols
dc.subject.classification
Otras Ciencias Químicas
dc.subject.classification
Ciencias Químicas
dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
dc.title
Fluorinated oxysterol analogues: Synthesis, molecular modelling and LXRβ activity
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2018-09-04T19:00:50Z
dc.identifier.eissn
1879-1220
dc.journal.volume
165
dc.journal.number
Part B
dc.journal.pagination
268-276
dc.journal.pais
Estados Unidos
dc.journal.ciudad
New York
dc.description.fil
Fil: Rodriguez, Cristian Ramon. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Alvarez, Lautaro Damian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Dansey, Maria Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
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Fil: Paolo, Luciano Sebastián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
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Fil: Veleiro, Adriana Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Pecci, Adali. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Burton, Gerardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.journal.title
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096007601630200X
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.07.001


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