Alteraciones genéticas, inestabilidad genómica y cáncer en enfermedad celíaca

Abstract

La Enfermedad Celíaca (EC) es una enteropatía autoinmune caracterizada por inflamación del intestino delgado debido a la ingesta de gluten, en individuos genéticamente predispuestos. Si bien la mayoría de los pacientes mejoran con una dieta libre de gluten, un pequeño porcentaje (2-5%) puede desarrollar refractariedad, complicaciones pre-neoplásicas o malignización. El desarrollo de cáncer es una de las complicaciones más serias en EC e incluye carcinomas gastrointestinales y linfomas no-Hodgkin, particularmente el linfoma de células T asociado a enteropatía, que se observa casi exclusivamente en estos pacientes. Los mecanismos moleculares subyacentes al origen de tumores en EC son desconocidos, siendo los estudios genéticos una herramienta valiosa para comprender la biología de las neoplasias asociadas a esta patología. La carcinogénesis involucra la adquisición de múltiples cambios genéticos que generan un entorno de inestabilidad genómica, la cual a su vez acelera la acumulación de mutaciones subsecuentes. Se reconocen dos modos principales de desestabilización del genoma: la inestabilidad de microsatélites y la inestabilidad cromosómica (CIN). La revisión de las anormalidades genéticas reportadas en EC, enfermedad refractaria y los tumores asociados, sugiere que el fenotipo CIN está implicado en la transformación maligna. Asimismo, recientemente encontramos que un grupo de pacientes no tratados exhiben inestabilidad genómica a nivel nucleotídico en microsatélites específicos, demostrando alteraciones moleculares en células celíacas no malignas. La mayoría de los estudios genéticos sustentan el rol de la inflamación crónica en la inducción de inestabilidad genómica y el origen de tumores en los pacientes en riesgo

Celiac disease (CD) is a common autoimmune disorder characterized by intestinal inflammation and mucosal atrophy triggered by dietary gluten in genetically predisposed individuals. Although, most patients improve with a gluten-free diet, a small percentage (2–5%) develops refractoriness or pre- and malignant complications. Malignancies are the most serious complications of CD, including gastrointestinal carcinomas and non-Hodgkin lymphoma, particularly Enteropathy-type T-cell lymphoma, a rare high-grade T-cell non-Hodgkin lymphoma of the small intestine, almost exclusively observed in CD patients. The molecular basis behind cancer development in CD is not known. To really understand CD-cancer biology it is important to known all of its genetic and genomic alterations. Carcinogenesis involves the acquisition of multiple genetic changes that create a background of genetic instability which accelerate the accumulation of subsequent mutations. Two major modes of genome destabilization have been recognized: microsatellite instability and chromosome instability (CIN). A review of genetic abnormalities reported in CD, refractory sprue or CD-associated tumors, suggests that a CIN phenotype is implied in malignant transformation in CD. Moreover, our recent findings showing that a group of untreated CD patients exhibits genomic instability at nucleotide level, affecting specific microsatellite loci, provides evidence of molecular alterations in non-malignant CD cells. In conclusion, most genetic studies, point to the role of chronic inflammation in the induction of genomic instability and malignant emergence in at-risk individuals.