La presencia del alelo -308 A del TNFa se asocia con anemia y plaquetopenia en pacientes con Síndromes Mielodisplásicos

Abstract

Los Síndromes Mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de alteraciones hematológicas caracterizados, en parte, por la presencia de citopenias periféricas. El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) es una citoquina proinflamatoria con un rol predominante en la patofisiología de los SMD: niveles circulantes en plasma incrementados y una mayor expresión en células de médula ósea asociada con aumento en la tasa de apoptosis. El bloqueo del TNFa estimula la formación de colonias hematopoyéticas in vitro y mejora las citopenias periféricas in vivo. Objetivo: Analizar la presencia del polimorfismo de nucleótido simple (SNP) -308G/A del TNFa en pacientes con SMD de novo debido a que la presencia del alelo A se asocia con su mayor producción. Se estudiaron 107 pacientes (53 AR, 11 AS, 27 AREB, 2 AREBt y 14 LMMC), con una mediana de edad: 66 (14- 86) años, relación de sexos M/F=1,2 (59/48), mediana de sobrevida: 39,5 (1-170) meses. El SNP se analizó mediante amplificación por PCR y digestión con la enzima NcoI. Las frecuencias genotípicas halladas fueron: 0,74 G/G y 0,26 A/A+A/G en los pacientes vs 0,86 y 0,14 en los controles (n=94), respectivamente (p=0,0356; odds ratio-OR: 2,208). Los pacientes que portaban el alelo A presentaron un menor nivel de hemoglobina (8,7 vs 9,9 g/dL, p=0,0240), menor recuento de plaquetas (95000 vs 135000 /μL, p=0,0359) y menor edad (61 vs 68 años, p=0,0131) al diagnóstico. Además, se observó que estos pacientes presentaron un riesgo 4 veces aumentado de requerir transfusiones (78% vs 47%, p=0,0070, OR: 3,912). No se observaron diferencias estadísticas con otros parámetros clínicos analizados. Estos resultados fueron similares a los observados al excluir los pacientes con LMMC. El genotipo constitutivo asociado con alta expresión se encuentra 2 veces aumentado en los pacientes con SMD. La presencia del alelo -308 A se asoció con menor edad, mayor grado de anemia y trombocitopenia al diagnóstico. Estos resultados avalarían la hipótesis de que el TNFa podría actuar como un modificador de la severidad de la enfermedad. Estos pacientes se verían favorecidos, potencialmente, con terapias que bloqueen o modulen el TNFa.

yelodysplastic Syndromes (MDS) constitute a heterogeneous group of clonal hematological diseases characterized by refractory cytopenia(s) as a result of an ineffective hematopoiesis. MDS patients show increased levels of Tumor Necrosis Factor alpha (TNFa) which is a multifunctional proinflammatory cytokine. The aim of this work is to examine the presence of -308G/A TNFα variants and to analyze whether it is associated with clinical parameters in a cohort of 107 Argentinean de novo MDS patients. The A/A+A/G genotype at TNFα -308 was overrepresented 2-fold in our population (p=0.0356, odds ratio-OR: 2.208). The presence of the high expressing -308A allele was associated with lower hemoglobin level (8.7 vs 9.9 g/dL; p=0.0240), reduced platelet counts (95000 vs 135000 /µL; p=0.0359) and younger age (61 vs 68 years; p=0.0131) at diagnosis. Also, these patients showed 4-fold higher risk of transfusion requirement (78% vs 47%, p=0.0070) during the follow up. In conclusion, the presence of an inherited -308A TNFα, which increases its transcription level, was associated with MDS phenotype in our cohort of Argentine MDS patients. And, an overexpression of TNFα may promote an underlying proinflammatory state that cooperates with intrinsic defects within MDS progenitors to increase the severity of certain phenotypic features of the disease.