Controlling Rotavirus-associated diarrhea: Could single-domain antibody fragments make the difference?

Abstract

Los rotavirus del grupo A (RVA) constituyen la principal causa de diarrea grave y mortalidad infantil. La porción variable de los anticuerpos de cadena pesada derivados de camélidos presentan una amplia capacidad de unión antigénica (reconocen sitios antigénicos no accesibles a los anticuerpos tradicionales, con elevada afinidad) tienen bajos costos de producción y resultan ideales para las terapias orales. A la fecha, se desarrollaron 2 pares de nanoanticuerpos VHH contra RVA: ARP1-ARP3 y 2KD1-3B2. En este trabajo, exploramos el potencial de ambos grupos de nanoanticuerpos como estrategias de prevención complementarias a la vacunación y como una opción de tratamiento frente a la diarrea asociada a RVA en poblaciones de riesgo. Ambos pares de nanoanticuerpos fueron expresados en diferentes sistemas de producción y mostraron amplia capacidad neutralizante contra diversas cepas de RVA in vitro. También fueron usados en el modelo de ratón lactante, en el que evidenciaron distintos grados de éxito en la prevención o el tratamiento de la diarrea inducida por RVA. Es interesante destacar que la mitigación de los síntomas también se logró con ARP1 liofilizado y conservado, por lo que podría ser utilizado en áreas donde es difícil mantener la cadena de frío. Asimismo, 3B2 fue testeado en una prueba preclínica utilizando como modelo al cerdo gnotobiótico, al cual confirió completa protección contra la diarrea inducida por RVA. ARP1 fue usado en la primera prueba clínica de nanoanticuerpos VHH contra RVA, donde redujo significativamente las deposiciones en pacientes pediátricos con diarrea positivos para RVA, sin evidenciar ninguna reacción adversa.

Group A Rotavirus (RVA) remains a leading cause of severe diarrhea and child mortality. The variable domain of camelid heavy chain antibodies (VHH) display potent antigen-binding capacity, have low production costs and are suitable for oral therapies. Two sets of anti-RVA VHHs have been developed: ARP1-ARP3; 2KD1-3B2. Here, we explore the potential of both sets as a prevention strategy complementary to vaccination and a treatment option against RVA-associated diarrhea in endangered populations. Both sets have been expressed in multiple production systems, showing extensive neutralizing capacity against strains of RVA in vitro. They were also tested in the neonatal mouse model with various degrees of success in preventing or treating RVA-induced diarrhea. Interestingly, mitigation of the symptoms was also achieved with freeze-dried ARP1, so that it could be applied in areas where cold chains are difficult to maintain. 3B2 was tested in a pre-clinical trial involving gnotobiotic piglets where it conferred complete protection against RVA-induced diarrhea. ARP1 was used in the first clinical trial for anti-RVA VHHs, successfully reducing stool output in infants with RVA diarrhea, with no detected side effects.