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dc.contributor.author
Toledo, Flavia Daniela
dc.contributor.author
Basiglio, Cecilia Lorena
dc.contributor.author
Barosso, Ismael Ricardo
dc.contributor.author
Boaglio, Andrea Carolina
dc.contributor.author
Zucchetti, Andrés Ernesto
dc.contributor.author
Sanchez Pozzi, Enrique Juan
dc.contributor.author
Roma, Marcelo Gabriel
dc.date.available
2018-06-28T20:39:31Z
dc.date.issued
2017-06
dc.identifier.citation
Toledo, Flavia Daniela; Basiglio, Cecilia Lorena; Barosso, Ismael Ricardo; Boaglio, Andrea Carolina; Zucchetti, Andrés Ernesto; et al.; Mitogen-activated protein kinases are involved in hepatocanalicular dysfunction and cholestasis induced by oxidative stress; Springer; Archives of Toxicology; 91; 6; 6-2017; 2391-2403
dc.identifier.issn
0340-5761
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/50532
dc.description.abstract
In previous studies, we showed that the pro-oxidant model agent tert-butyl hydroperoxide (tBuOOH) induces alterations in hepatocanalicular secretory function by activating Ca2+-dependent protein kinase C isoforms (cPKC), via F-actin disorganization followed by endocytic internalization of canalicular transporters relevant to bile formation (Mrp2, Bsep). Since mitogen-activated protein kinases (MAPKs) may be downstream effectors of cPKC, we investigated here the involvement of the MAPKs of the ERK1/2, JNK1/2, and p38MAPK types in these deleterious effects. tBuOOH (100 µM, 15 min) increased the proportion of the active, phosphorylated forms of ERK1/2, JNK1/2, and p38MAPK, and panspecific PKC inhibition with bisindolylmaleimide-1 (100 nM) or selective cPKC inhibition with Gö6976 (1 μM) prevented the latter two events. In isolated rat hepatocyte couplets, tBuOOH (100 µM, 15 min) decreased the canalicular vacuolar accumulation of the fluorescent Bsep and Mrp2 substrates, cholylglycylamido fluorescein, and glutathione-methylfluorescein, respectively, and selective inhibitors of ERK1/2 (PD098059), JNK1/2 (SP600125), and p38MAPK (SB203580) partially prevented these alterations. In in situ perfused rat livers, these three MAPK inhibitors prevented tBuOOH (75 µM)-induced impairment of bile flow and the decrease in the biliary output of the Bsep and Mrp2 substrates, taurocholate, and dinitrophenyl-S-glutathione, respectively. The changes in Bsep/Mrp2 and F-actin localization induced by tBuOOH, as assessed by (immuno)fluorescence staining followed by analysis of confocal images, were prevented total or partially by the MAPK inhibitors. We concluded that MAPKs of the ERK1/2, JNK1/2, and p38MAPK types are all involved in cholestasis induced by oxidative stress, by promoting F-actin rearrangement and further endocytic internalization of canalicular transporters critical for bile formation.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Springer
dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
Actin Cytoskeleton
dc.subject
Canalicular Transporters
dc.subject
Hepatocellular Cholestasis
dc.subject
Mitogen-Activated Protein Kinases
dc.subject
Oxidative Stress
dc.subject.classification
Inmunología
dc.subject.classification
Medicina Básica
dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
dc.title
Mitogen-activated protein kinases are involved in hepatocanalicular dysfunction and cholestasis induced by oxidative stress
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2018-06-22T14:39:22Z
dc.journal.volume
91
dc.journal.number
6
dc.journal.pagination
2391-2403
dc.journal.pais
Alemania
dc.journal.ciudad
Berlin
dc.description.fil
Fil: Toledo, Flavia Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Basiglio, Cecilia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Barosso, Ismael Ricardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Boaglio, Andrea Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Zucchetti, Andrés Ernesto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Sanchez Pozzi, Enrique Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Roma, Marcelo Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.journal.title
Archives of Toxicology
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/https://dx.doi.org/10.1007/s00204-016-1898-1
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00204-016-1898-1


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