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dc.contributor.author
Salas Sarduy, Emir
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dc.contributor.author
Urán Landaburu, Héctor Lionel
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dc.contributor.author
Karpiak, Joel
dc.contributor.author
Madauss, Kevin P.
dc.contributor.author
Cazzulo, Juan Jose
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dc.contributor.author
Agüero, Fernan Gonzalo
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dc.contributor.author
Alvarez, Vanina Eder
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dc.date.available
2018-06-13T17:33:57Z
dc.date.issued
2017-09
dc.identifier.citation
Salas Sarduy, Emir; Urán Landaburu, Héctor Lionel; Karpiak, Joel; Madauss, Kevin P.; Cazzulo, Juan Jose; et al.; Novel scaffolds for inhibition of Cruzipain identified from high-throughput screening of anti-kinetoplastid chemical boxes; Nature Publishing Group; Scientific Reports; 7; 1; 9-2017
dc.identifier.issn
2045-2322
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/48542
dc.description.abstract
American Trypanosomiasis or Chagas disease is a prevalent, neglected and serious debilitating illness caused by the kinetoplastid protozoan parasite Trypanosoma cruzi. The current chemotherapy is limited only to nifurtimox and benznidazole, two drugs that have poor efficacy in the chronic phase and are rather toxic. In this scenario, more efficacious and safer drugs, preferentially acting through a different mechanism of action and directed against novel targets, are particularly welcome. Cruzipain, the main papain-like cysteine peptidase of T. cruzi, is an important virulence factor and a chemotherapeutic target with excellent pre-clinical validation evidence. Here, we present the identification of new Cruzipain inhibitory scaffolds within the GlaxoSmithKline HAT (Human African Trypanosomiasis)and Chagas chemical boxes, two collections grouping 404 non-cytotoxic compounds with high antiparasitic potency, drug-likeness, structural diversity and scientific novelty. We have adapted a continuous enzymatic assay to a medium-throughput format and carried out a primary screening of both collections, followed by construction and analysis of dose-response curves of the most promising hits. Using the identified compounds as a starting point a substructure directed search against CHEMBL Database revealed plausible common scaffolds while docking experiments predicted binding poses and specific interactions between Cruzipain and the novel inhibitors.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Nature Publishing Group
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
dc.subject
Cruzipain
dc.subject
Chagas Disease
dc.subject
Drug Discovery
dc.subject
Proteinase Inhibitors
dc.subject
Trypanosoma Cruzi
dc.subject.classification
Otras Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
Novel scaffolds for inhibition of Cruzipain identified from high-throughput screening of anti-kinetoplastid chemical boxes
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2018-06-13T14:19:58Z
dc.journal.volume
7
dc.journal.number
1
dc.journal.pais
Reino Unido
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dc.description.fil
Fil: Salas Sarduy, Emir. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina
dc.description.fil
Fil: Urán Landaburu, Héctor Lionel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina
dc.description.fil
Fil: Karpiak, Joel. GlaxoSmithKline R&D; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Madauss, Kevin P.. GlaxoSmithKline R&D; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Cazzulo, Juan Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina
dc.description.fil
Fil: Agüero, Fernan Gonzalo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina
dc.description.fil
Fil: Alvarez, Vanina Eder. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina
dc.journal.title
Scientific Reports
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://www.nature.com/articles/s41598-017-12170-4
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/https://doi.org/10.1038/s41598-017-12170-4
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