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dc.contributor.author
Sookoian, Silvia Cristina
dc.contributor.author
Flichman, Diego Martin
dc.contributor.author
Scian, Romina
dc.contributor.author
Rohr, Cristian Oscar
dc.contributor.author
Dopazo, Hernán Javier
dc.contributor.author
Fernández Gianotti, Tomás
dc.contributor.author
San Martino, Julio
dc.contributor.author
Castaño, Gustavo Osvaldo
dc.contributor.author
Pirola, Carlos José
dc.date.available
2018-06-05T13:28:11Z
dc.date.issued
2016-12
dc.identifier.citation
Sookoian, Silvia Cristina; Flichman, Diego Martin; Scian, Romina; Rohr, Cristian Oscar; Dopazo, Hernán Javier; et al.; Mitochondrial genome architecture in non-alcoholic fatty liver disease; John Wiley & Sons Ltd; Journal of Pathology; 240; 4; 12-2016; 437-449
dc.identifier.issn
0022-3417
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/47275
dc.description.abstract
Non‐alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with mitochondrial dysfunction, a decreased liver mitochondrial DNA (mtDNA) content, and impaired energy metabolism. To understand the clinical implications of mtDNA diversity in the biology of NAFLD, we applied deep‐coverage whole sequencing of the liver mitochondrial genomes. We used a multistage study design, including a discovery phase, a phenotype‐oriented study to assess the mutational burden in patients with steatohepatitis at different stages of liver fibrosis, and a replication study to validate findings in loci of interest. We also assessed the potential protein‐level impact of the observed mutations. To determine whether the observed changes are tissue‐specific, we compared the liver and the corresponding peripheral blood entire mitochondrial genomes. The nuclear genes POLG and POLG2 (mitochondrial DNA polymerase‐γ) were also sequenced. We observed that the liver mtDNA of patients with NAFLD harbours complex genomes with a significantly higher mutational (1.28‐fold) rate and degree of heteroplasmy than in controls. The analysis of liver mitochondrial genomes of patients with different degrees of fibrosis revealed that the disease severity is associated with an overall 1.4‐fold increase in mutation rate, including mutations in genes of the oxidative phosphorylation (OXPHOS) chain. Significant differences in gene and protein expression patterns were observed in association with the cumulative number of OXPHOS polymorphic sites. We observed a high degree of homology (∼98%) between the blood and liver mitochondrial genomes. A missense POLG p.Gln1236His variant was associated with liver mtDNA copy number. In conclusion, we have demonstrated that OXPHOS genes contain the highest number of hotspot positions associated with a more severe phenotype. The variability of the mitochondrial genomes probably originates from a common germline source; hence, it may explain a fraction of the ‘missing heritability’ of NAFLD.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
John Wiley & Sons Ltd
dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
Mitochondrial Genome
dc.subject
Ngs
dc.subject
Nafld
dc.subject
Genomics
dc.subject.classification
Inmunología
dc.subject.classification
Medicina Básica
dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
dc.title
Mitochondrial genome architecture in non-alcoholic fatty liver disease
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2018-06-04T17:03:42Z
dc.journal.volume
240
dc.journal.number
4
dc.journal.pagination
437-449
dc.journal.pais
Reino Unido
dc.journal.ciudad
Londres
dc.description.fil
Fil: Sookoian, Silvia Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Flichman, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Scian, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Rohr, Cristian Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina
dc.description.fil
Fil: Dopazo, Hernán Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina
dc.description.fil
Fil: Fernández Gianotti, Tomás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: San Martino, Julio. Hospital Diego Thompson; Argentina
dc.description.fil
Fil: Castaño, Gustavo Osvaldo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital "Dr. Abel Zubizarreta"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Pirola, Carlos José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.journal.title
Journal of Pathology
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/https://doi.org/10.1002/path.4803
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.4803


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