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dc.contributor.author
Kurth, Daniel German
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dc.contributor.author
Gago, Gabriela Marisa
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dc.contributor.author
de la Iglesia, Agustina Inés
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dc.contributor.author
Bazet Lyonnet, Bernardo
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dc.contributor.author
Lin, Ting Wang
dc.contributor.author
Morbidoni, Héctor Ricardo
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dc.contributor.author
Tsai, Shiou Chuan
dc.contributor.author
Gramajo, Hugo Cesar
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dc.date.available
2018-05-21T18:04:16Z
dc.date.issued
2009-05
dc.identifier.citation
Kurth, Daniel German; Gago, Gabriela Marisa; de la Iglesia, Agustina Inés; Bazet Lyonnet, Bernardo; Lin, Ting Wang; et al.; ACCase 6 is the essential acetyl-CoA carboxylase involved in fatty acid and mycolic acid biosynthesis in mycobacteria; Society for General Microbiology; Microbiology-UK; 155; 8; 5-2009; 2664-2675
dc.identifier.issn
1350-0872
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/45772
dc.description.abstract
Mycolic acids are essential for the survival, virulence and antibiotic resistance of the human pathogen <em>Mycobacterium tuberculosis</em>. Inhibitors of mycolic acid biosynthesis, such as isoniazid and ethionamide, have been used as efficient drugs for the treatment of tuberculosis. However, the increase in cases of multidrug-resistant tuberculosis has prompted a search for new targets and agents that could also affect synthesis of mycolic acids. In mycobacteria, the acyl-CoA carboxylases (ACCases) provide the building blocks for <em>de novo</em> fatty acid biosynthesis by fatty acid synthase (FAS) I and for the elongation of FAS I products by the FAS II complex to produce meromycolic acids. By generating a conditional mutant in the <em>accD6</em> gene of <em>Mycobacterium smegmatis,</em> we demonstrated that AccD6 is the essential carboxyltransferase component of the ACCase 6 enzyme complex implicated in the biosynthesis of malonyl-CoA, the substrate of the two FAS enzymes of <em>Mycobacterium</em> species. Based on the conserved structure of the AccD5 and AccD6 active sites we screened several inhibitors of AccD5 as potential inhibitors of AccD6 and found that the ligand NCI-172033 was capable of inhibiting AccD6 with an IC<sub>50</sub> of 8 ìM. The compound showed bactericidal activity against several pathogenic <em>Mycobacterium</em> species by producing a strong inhibition of both fatty acid and mycolic acid biosynthesis at minimal inhibitory concentrations. Overexpression of <em>accD6</em> in <em>M. smegmatis</em> conferred resistance to NCI-172033, confirming AccD6 as the main target of the inhibitor. These results define the biological role of a key ACCase in the biosynthesis of membrane and cell envelope fatty acids, and provide a new target, AccD6, for rational development of novel anti-mycobacterial drugs
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Society for General Microbiology
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
Mycobacteria
dc.subject
Carboxylase
dc.subject
Fatty Acid
dc.subject
Mycolic Acid
dc.subject.classification
Otras Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
ACCase 6 is the essential acetyl-CoA carboxylase involved in fatty acid and mycolic acid biosynthesis in mycobacteria
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2018-04-10T14:09:04Z
dc.journal.volume
155
dc.journal.number
8
dc.journal.pagination
2664-2675
dc.journal.pais
Reino Unido
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dc.journal.ciudad
Londres
dc.description.fil
Fil: Kurth, Daniel German. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gago, Gabriela Marisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.description.fil
Fil: de la Iglesia, Agustina Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bazet Lyonnet, Bernardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.description.fil
Fil: Lin, Ting Wang. University of California; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Morbidoni, Héctor Ricardo. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Tsai, Shiou Chuan. University of California; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Gramajo, Hugo Cesar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.journal.title
Microbiology-UK
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1099/mic.0.027714-0
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://mic.microbiologyresearch.org/content/journal/micro/10.1099/mic.0.027714-0
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