Acción diferencial de los antiinflamatorios no esteroideos sobre la ciclooxigenasa y lipooxigenasa de vesícula biliar humana

Abstract

El clonixinato de lisina (CL) es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) con pocos efectos adversos, por lo que se ha postulado que a concentraciones equivalentes a las encontradas en plasma humano después de dosis terapéuticas inhibiría en escaso grado la ciclooxigenasa I (COX-I). Se efectuaron 3 experimentos. Experimento 1: se estudió el efecto in vitro de CL en concentraciones de 4 y 6 µg/ml, las que se corresponden con las alcanzadas en plasma con una dosis oral de 125 mg. Los segmentos de vesícula biliar (n = 6) se incubaron con 0.25 µCi de ácido araquidónico 14C y se midió la producción de prostaglandina E2, prostaglandina F2a y prostaglandina 6 ceto F1a. El CL no modificó la producción basal de ninguna de las tres prostaglandinas pero con 6 µg/ml disminuyó significativamente la producción de ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). Experimento 2: se administró una infusión continua de CL a 6 pacientes en el pre operatorio inmediato para lograr una concentración en estado estacionario entre 4 y 6 µg/ml. Se incubaron segmentos de vesícula biliar de estos 6 pacientes y de 6 pacientes control no tratados con ácido araquidónico 14C. Se observó que los segmentos de vesícula biliar tratados con CL no mostraron inhibición de la producción de ninguna de las tres PGs, mientras que el 5-HETE liberado al medio fue significativamente menor. Experimento 3: 18 pacientes recibieron bolos EV de: CL 100 mg (n1 = 6); CL 200 mg (n2 = 6) o indometacina (INDO) 50 mg (n3 = 6). Con ninguna de las dos dosis de CL se obtuvo inhibición de la síntesis de PGs, por el contrario el bolo de INDO inhibió su síntesis. Cuando se valoró la producción de 5-HETE, los dos AINES estudiados se comportaron en forma distinta. El tratamiento con INDO no modificó el 5-HETE producido, mientras que el tratamiento con CL lo inhibió significativamente. En los tres tipos de estudios realizados in vitro e in vivo: infusión continua y bolo IV, el CL no inhibió la síntesis de PGs y disminuyó significativamente el 5-HETE.

Lysine clonixinate (LC) is a non-steroidal antiinflammatory agent (NSAID) with only few adverse effects. This characteristic has prompted us to suggest that its administration, at levels equivalent to those found in human plasma following therapeutic doses, slightly inhibitis cyclooxygenase I (COX I). Three experiments were performed. Experiment 1: to study the in vitro effect of LC at concentrations of 4 and 6 µg/ml, comparable with those found in plasma following an oral therapeutic dose of 125 mg. Gallbladder tissue segments were incubated with 0.25 µCi of 14C-arachidonic acid and the production of prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin F2a (PGF2a) and 6-keto prostaglandin F1a (6-keto PGF1a) was measured. LC did not affect basal production of any of the 3 prostaglandins (PGs) but at 6 µg/ml slightly reduced the levels of 5-hidroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE). Experiment 2: LC was administered preoperatively to 6 patients by continuous perfusion, to achieve a steady-state concentration between 4 and 6 µg/ml. Gallbladder segments from the 6 treated and another 6 control patients were incubated in 14C-arachidonic acid. Gallbladder segments treated with LC did not show a decreased production of any of the three PGs whereas 5-HETE released to the medium was significantly lower. Experiment 3: 18 patients received an IV bolus of LC 100 mg (n1 = 6) or LC 200 mg (n2 = 6) or indomethacin (INDO) 50 mg (n3 = 6). Unlike the administration of INDO bolus, LC in the above doses did not inhibit PG synthesis. Both NSAIDs showed different effects when the production of 5-HETE synthesis was assessed. Treatment with INDO did not alter the production of 5-HETE while LC elicited significant inhibition. The three studies conducted, namely in vitro and in vivo continuous perfusion and IV bolus, revealed that LC had no effect on prostaglandin synthesis while reducing significantly the levels of 5-HETE.