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dc.contributor.author
Rigalli, Juan Pablo  
dc.contributor.author
Perdomo, Virginia  
dc.contributor.author
Ciriaci, Nadia  
dc.contributor.author
Frances, Daniel Eleazar Antonio  
dc.contributor.author
Ronco, Maria Teresa  
dc.contributor.author
Bataille, Amy Michele  
dc.contributor.author
Ghanem, Carolina Inés  
dc.contributor.author
Ruiz, Maria Laura  
dc.contributor.author
Manautou, José Enrique  
dc.contributor.author
Catania, Viviana Alicia  
dc.date.available
2018-03-28T18:13:43Z  
dc.date.issued
2016-08  
dc.identifier.citation
Rigalli, Juan Pablo; Perdomo, Virginia; Ciriaci, Nadia; Frances, Daniel Eleazar Antonio; Ronco, Maria Teresa; et al.; The antitripanocide benznidazole promotes adaptive response to oxidative injury: Involvement of the nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) and multidrug resistance associated protein 2 (MRP2); Academic Press Inc Elsevier Science; Toxicology and Applied Pharmacology; 304; 8-2016; 90-98  
dc.identifier.issn
0041-008X  
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/40432  
dc.description.abstract
Oxidative stress is a frequent cause underlying drug-induced hepatotoxicity. Benznidazole (BZL) is the only antitripanocide agent available for treatment of Chagas disease in endemic areas. Its use is associated with side effects, including increases in biomarkers of hepatotoxicity. However, BZL potential to cause oxidative stress has been poorly investigated. Here, we evaluated the effect of a pharmacologically relevant BZL concentration (200 μM) at different time points on redox status and the counteracting mechanisms in the human hepatic cell line HepG2. BZL increased reactive oxygen species (ROS) after 1 and 3 h of exposure, returning to normality at 24 h. Additionally, BZL increased glutathione peroxidase activity at 12 h and the oxidized glutathione/total glutathione (GSSG/GSSG + GSH) ratio that reached a peak at 24 h. Thus, an enhanced detoxification of peroxide and GSSG formation could account for ROS normalization. GSSG/GSSG + GSH returned to control values at 48 h. Expression of the multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) and GSSG efflux via MRP2 were induced by BZL at 24 and 48 h, explaining normalization of GSSG/GSSG + GSH. BZL activated the nuclear erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), already shown to modulate MRP2 expression in response to oxidative stress. Nrf2 participation was confirmed using Nrf2-knockout mice in which MRP2 mRNA expression was not affected by BZL. In summary, we demonstrated a ROS increase by BZL in HepG2 cells and a glutathione peroxidase- and MRP2 driven counteracting mechanism, being Nrf2 a key modulator of this response. Our results could explain hepatic alterations associated with BZL therapy.  
dc.format
application/pdf  
dc.language.iso
eng  
dc.publisher
Academic Press Inc Elsevier Science  
dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess  
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/  
dc.subject
Benznidazole  
dc.subject
Multidrug Resistance Associated Protein 2  
dc.subject
Nuclear Factor-Erythroid 2-Related Factor-2  
dc.subject
Oxidative Stress  
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia  
dc.subject.classification
Medicina Básica  
dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD  
dc.title
The antitripanocide benznidazole promotes adaptive response to oxidative injury: Involvement of the nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) and multidrug resistance associated protein 2 (MRP2)  
dc.type
info:eu-repo/semantics/article  
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo  
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion  
dc.date.updated
2018-03-28T14:12:19Z  
dc.journal.volume
304  
dc.journal.pagination
90-98  
dc.journal.pais
Estados Unidos  
dc.description.fil
Fil: Rigalli, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina  
dc.description.fil
Fil: Perdomo, Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina  
dc.description.fil
Fil: Ciriaci, Nadia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina  
dc.description.fil
Fil: Frances, Daniel Eleazar Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina  
dc.description.fil
Fil: Ronco, Maria Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina  
dc.description.fil
Fil: Bataille, Amy Michele. University of Connecticut; Estados Unidos  
dc.description.fil
Fil: Ghanem, Carolina Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina  
dc.description.fil
Fil: Ruiz, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina  
dc.description.fil
Fil: Manautou, José Enrique. University of Connecticut; Estados Unidos  
dc.description.fil
Fil: Catania, Viviana Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina  
dc.journal.title
Toxicology and Applied Pharmacology  
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X16301132  
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2016.05.007  
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4930729/