El sistema glutamatérgico como una nueva diana para fármacos antidepresivos más eficaces

Abstract

La hipótesis monoaminérgica de los trastornos de los estados de ánimo (depresión mayor y depresión bipolar) proponía que éstos podrían ser la consecuencia de un déficit funcional, o de un desbalance, de las aminas biógenas noradrenalina, serotonina y dopamina en el sistema nervioso central, y ejerció una influencia significativa sobre el conocimiento de la neurobiología de aquellos trastornos y la investigación acerca de los fármacos antidepresivos, que, en su mayoría, mantienen su plena vigencia farmacoterapéutica, pese a presentar algunas limitaciones importantes. De ellas, las dos más relevantes son un porcentaje de remisión relativamente bajo (60%) y una tardía expresión (semanas) de la respuesta terapéutica buscada. Ello conlleva una clara necesidad de investigar y desarrollar nuevos medicamentos antidepresivos. En este sentido, las sinapsis excitatorias que utilizan al ácido glutámico (GLU) como neurotransmisor, desempeñan un papel crítico en la patofisiología de numerosas afecciones psiquiátricas, incluidas las depresiones, han surgido como una diana promisoria para la identificación de nuevos medicamentos antidepresivos. Así, una única dosis (iv) subanestésica de ketamina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA para el GLU, produce rápidos (2 h), consistentes y duraderos (1 a 2 semanas) efectos antidepresivos en pacientes afectados de depresión mayor fármaco-resistente o de depresión bipolar. Ello ha estimulado la búsqueda de nuevos mecanismos intracelulares de señalización que posibilitarían el desencadenamiento de respuestas antidepresivas más rápidas, eficaces y seguras.

The monoamine hypothesis of mood disorders (major depression and bipolar depression) postulates that symptoms originated from underactivity of monoamines, such as noradrenaline, serotonin and dopamine, in the brain. Since its first conceptualization, this hypothesis largely influenced the development of novel antidepressant drugs, which until today are used to treat major depression. However, these drugs have significant limitations, including low remission rates (60 %) and a delayed response (several weeks). As a consequence, the need for more efficacious and rapid acting antidepressants is widely recognized. Recent growing evidence suggests tha glutamatergic neurotransmission, the major excitatory system in the brain, play a critical role in the patophysiology of several neuropsychiatric disorders, including major and bipolar depression. The glutamate system has received much attention in recent years as a new way for developing novel antidepressant drugs. Thus, a single subanesthetic infusion of the noncompetitive glutamate receptor antagonist NMDA, ketamine, has been show to have rapid (2 h), potent and relatively long-term effect (1-2 weeks) antidepressant effects in treatment-resistant major depression and bipolar depression. The ketamine research offers a new vista into the neurobiology of depression, and the possibility that future medications with glutamate-modulating activity could be more useful than the present available antidepressants.