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dc.contributor.author
Elhalem, Eleonora
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dc.contributor.author
Gandolfi Donadío, Lucía
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dc.contributor.author
Zhou, Xiaoling
dc.contributor.author
Lewin, Nancy E.
dc.contributor.author
Garcia, Lia Cynthia
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dc.contributor.author
Lai, Christopher C.
dc.contributor.author
Kelley, James A.
dc.contributor.author
Peach, Megan L.
dc.contributor.author
Blumberg, Peter M.
dc.contributor.author
Comin, Maria Julieta
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dc.date.available
2018-03-12T19:00:50Z
dc.date.issued
2016-12
dc.identifier.citation
Elhalem, Eleonora; Gandolfi Donadío, Lucía; Zhou, Xiaoling; Lewin, Nancy E.; Garcia, Lia Cynthia; et al.; Exploring the influence of indololactone structure on selectivity for binding to the C1 domains of PKCα, PKCε, and RasGRP; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Bioorganic & Medicinal Chemistry; 25; 12; 12-2016; 2971-2980
dc.identifier.issn
0968-0896
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/38562
dc.description.abstract
C1 domain-containing proteins, such as protein kinase C (PKC), have a central role in cellular signal transduction. Their involvement in many diseases, including cancer, cardiovascular disease, and immunological and neurological disorders has been extensively demonstrated and has prompted a search for small molecules to modulate their activity. By employing a diacylglycerol (DAG)-lactone template, we have been able to develop ultra potent analogs of diacylglycerol with nanomolar binding affinities approaching those of complex natural products such as phorbol esters and bryostatins. One current challenge is the development of selective ligands capable of discriminating between different protein family members. Recently, structure-activity relationship studies have shown that the introduction of an indole ring as a DAG-lactone substituent yielded selective Ras guanine nucleotide-releasing protein (RasGRP1) activators when compared to PKCα and PKCε. In the present work, we examine the effects of ligand selectivity relative to the orientation of the indole ring and the nature of the DAG-lactone template itself. Our results show that the indole ring must be attached to the lactone moiety through the sn-2 position in order to achieve RasGRP1 selectivity.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
Cancer
dc.subject
Rasgrp
dc.subject
Indololactone
dc.subject
C1 Domain
dc.subject.classification
Otras Ciencias Químicas
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dc.subject.classification
Ciencias Químicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
Exploring the influence of indololactone structure on selectivity for binding to the C1 domains of PKCα, PKCε, and RasGRP
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2018-03-12T18:30:22Z
dc.journal.volume
25
dc.journal.number
12
dc.journal.pagination
2971-2980
dc.journal.pais
Países Bajos
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dc.journal.ciudad
Amsterdam
dc.description.fil
Fil: Elhalem, Eleonora. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gandolfi Donadío, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina
dc.description.fil
Fil: Zhou, Xiaoling. National Cancer Institute; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Lewin, Nancy E.. National Cancer Institute; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Garcia, Lia Cynthia. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina
dc.description.fil
Fil: Lai, Christopher C.. National Institutes of Health; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Kelley, James A.. National Institutes of Health; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Peach, Megan L.. National Institutes of Health; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Blumberg, Peter M.. National Cancer Institute; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Comin, Maria Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina
dc.journal.title
Bioorganic & Medicinal Chemistry
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2017.03.022
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089616314614
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