Why modeling? Mathematical models of the human sleep/wake cycle gives new insights on the pathophysiology of fatal familial insomnia (FFI)

Abstract

FFI, a rare prion disease, constitutes by their wake and sleep abnormalities a unique pathophysiological model of disease. Recently, a neurobiological-mathematical model of the human sleep/ wake cycle (MMSWC) developed by Rempe, BestJ and Terman, reconciles circadian/homeostatic influences with new findings like the proposed sleep/wake flip-flop switch and REM-NoREM switch. We attempt now to modeling sleep abnormalities seen in FFI patients with the hypothesis that different degrees of perturbation (activation/deactivation) of circadian and homeostatic drives are related with sleep findings previously reported. We modeling our sleep data using MMSWC, where, briefly, the ventrolateral preoptic neurons (VLPO) and monoaminergic neurons (AMIN) inhibit each other and are modeled as a system of two ordinary differential equations. A similar interaction between REM-on and REM-off was also implemented. Both models were able to produce simulations that we confront with reanalyzed polysomnograms of a proven and peculiar case of FFI. IntraREM sleep fragmentation, the cyclic alternating pattern reported in atypical REM sleep and the reversal of atypical REM-NoREM presentation, seen in our case of FFI, can be simulated according the MMSWC by increasing random and Poisson perturbations on circadian and/or REM-on inputs. This was made by modifying the term I AMIN that corresponds to REM-on equations of this model. These mathematical models support the hypothesis that in FFI the extended neuronal network that regulates sleep and wakefulness could be disrupt by altered circadian/homeostatic and REM inputs.

A IFF é uma doença priônica rara constitui por alteração no estado de vigília e do sono, um modelo fisiopatológico único de doença. Recentemente, um modelo neurobiológico-matemática do ciclo vigília/sono humano (MMSWC), desenvolvido por Rempe, Best J e Terman, concilia influências circadianas/homeostático com novas descobertas, como proposta de alternância sono/vigília flip-flop e alternância REM-Norem. Tentamos agora fazer um modelo dealterações do sono observadas em pacientes FFI com a hipótese de que diferentes graus de perturbação (ativação/desativação) de unidades circadianas e homeostáticas estão relacionadas com as conclusões do sono relatadas anteriormente. Nós modelamos nossos dados de sono usando MMSWC, onde, imediatamente, os neurô- nios pré-óptica ventrolateral (VLPO) e neurônios monoaminergic (AMIN) inibem um ao outro e são modelados como um sistema de duas equações diferenciais ordinárias. Também foi implementada uma interação semelhante entre REM e REM-on-off. Ambos os modelos foram capazes de produzir a simulações enfrentadas ao reanalisar a polisonografia de um caso comprovado e peculiar da IFF. A fragmentação do sono intra-REM, o cíclico do padrão alternado no sono REM atípico e a reversão de apresentação atípica REM/NREM, visto em nosso caso de IFF, pode ser simulada de acordo com o MMSWC, aumentando a perturbações aleatórias de Poisson em circadiano e/ou REM-no input. Isto foi feito através da modificação do termo que AMIN correspondente a REM na equações desse modelo. Estes modelos matemáticos apoia a hipótese de que na IFF a rede neuronal prolongada que regula o sono e o estado de vigília pode ser perturbar pelas alternancias circadianas/homeostática e REM inputs.