Los Polimorfismos en los genes GSTP1, GSTM1 y GSTT1 están asociados con el riesgo de sufrir recaídas en los pacientes pediátricos con Leucemia Linfoblástica Aguda

Abstract

Uno de los desafíos más importantes en oncología es poder predecir la progresión de la enfermedad. El objetivo del trabajo fue identificar polimorfismos que permitan distinguir pacientes con Leucemia Aguda (LA) con alto riesgo de presentar una recaída. Se reclutaron 194 pacientes con LA del Hospital Posadas. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética y todos los pacientes, o tutores legales, firmaron un consentimiento informado. Se extrajo ADN de linfocitos de sangre periférica y se genotipificaron 5 polimorfismos: Glutatión-S-Transferasas (GSTP1 c.313A>G (p.Ile105Val); GSTM1 nulo; GSTT1 nulo), Gen de Resistencia a Múltiples Drogas 1 (ABCB1/ MDR1 c.3435T>C), y Metilentetrahidro Folato Reductasa (MTHFR c.665C>T). Dos de los polimorfismos (GSTM1 y GSTT1) se estudiaron por PCR multiplex, y los otros tres por PCR-RFLP. Encontramos que el genotipo combinado de las tres GSTs está significativamente asociado con las recaídas (p=0,003). Cuando analizamos solo a los pacientes pediátricos (n=158) utilizando un modelo multivariado, comprobamos que el genotipo GSTP1 c.313GG aumenta el riesgo de recaídas (HR=5,4; 95%IC=1,7-17,2; p=0,005). Al estudiar solo a pacientes pediátricos con Leucemia Linfoblástica Aguda que tuvieron remisión completa (n=136), encontramos un resultado similar (HR=5,6; 95%IC=1,8-17,9; p=0,004). Estos hallazgos indican que el genotipo de las GSTs estaría afectando la evolución de los pacientes con LA. La confirmación de estos resultados ayudará a elegir el mejor esquema de tratamiento y seguimiento para cada paciente diagnosticado con LA según su genotipo.

The prediction of disease progression is one of the biggest challenges in oncology. The aim of this study was to find polymorphisms that help to identify patients diagnosed with Acute Leukemia (AL) who are at high risk of relapse. We recruited 194 patients with AL from Hospital Posadas. The protocol was approved by the Ethic Committee and all patients, or guardians, signed an informed consent. Germline DNA was isolated from peripheral blood lymphocytes and 5 polymorphisms were genotyped: Glutathion-S-Transferases (GSTP1 c.313A>G (p.Ile105Val); GSTM1 null; GSTT1 null), Multiple Drug Resistance gene 1 (ABCB1/MDR1 c.3435T>C), and Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR c.665C>T). Two polymorphisms (GSTM1 y GSTT1) were analyzed by multiplex PCR and the other three by PCR-RFLP. We found that the GSTs combined genotype is significantly associated with relapse (p=0.003). When we analyzed only the pediatric patients (n=158) using a multivariate model, we found that the GSTP1 c.313GG genotype increases the risk of relapse (HR=5.4; 95%CI=1.7-17.2; p=0.005). We further restricted the analysis to pediatric patients with Acute Lymphoblastic Leukemia with complete remission (n=136) and found a similar result (HR=5.6; 95%CI=1.8-17.9; p=0.004). These results show that the genotype of the GSTs might modify the AL progression. The validation of these findings will help to choose a better treatment and follow-up schema for each patient diagnosed with AL according to their genotype.