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dc.contributor.author
Alvarez, Lautaro Damian
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dc.contributor.author
Dansey, Maria Virginia
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dc.contributor.author
Grinman, Diego Yair
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Navalesi, Daniela
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Samaja, Gisela Anabel
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dc.contributor.author
del Fueyo, Maria Celeste
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dc.contributor.author
Bastiaensen, Niek
dc.contributor.author
Houtman, Ren
dc.contributor.author
Estrin, Dario Ariel
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dc.contributor.author
Veleiro, Adriana Silvia
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dc.contributor.author
Pecci, Adali
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dc.contributor.author
Burton, Gerardo
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dc.date.available
2017-12-18T20:15:04Z
dc.date.issued
2015-10
dc.identifier.citation
Burton, Gerardo; Pecci, Adali; Veleiro, Adriana Silvia; Estrin, Dario Ariel; Houtman, Ren; Bastiaensen, Niek; et al.; Destabilization of the torsioned conformation of a ligand side chain inverts the LXRβ activity; Elsevier Science; Biochimica Et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids; 1851; 12; 10-2015; 1577-1586
dc.identifier.issn
1388-1981
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/30948
dc.description.abstract
Background: Liver X receptors (LXRs) are transcription factors activated by cholesterol metabolites containing an oxidized side chain. Due to their ability to regulate lipid metabolism and cholesterol transport, they have become attractive pharmacological targets. LXRs are closely related to DAF-12, a nuclear receptor involved in nematode lifespan and regulated by the binding of C-27 steroidal acids. Based on our recent finding that the lack of the C-25 methyl group does not abolish their DAF-12 activity, we evaluated the effect of removing it from the (25R)-cholestenoic acid, a LXR agonist. Methods: The binding mode and the molecular basis of action of 27-nor-5-cholestenoic acid were evaluated using molecular dynamics simulations. The biological activity was investigated using reporter gene expression assays and determining the expression levels of endogenous target genes. The in vitro MARCoNI assay was used to analyze the interaction with cofactors. Results: 27-Nor-5-cholestenoic acid behaves as an inverse agonist. This correlates with the capacity of the complex to better bind corepressors rather than coactivators. The C-25 methyl moiety would be necessary for the maintenance of a torsioned conformation of the steroid side chain that stabilizes an active LXRβ state. Conclusion: We found that a 27-nor analog is able to act as a LXR ligand. Interestingly, this minimal structural change on the steroid triggered a drastic change in the LXR response. General significance: Results contribute to improve our understanding on the molecular basis of LXRβ mechanisms of action and provide a new scaffold in the quest for selective LXR modulators.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Elsevier Science
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
dc.subject
Liver X Receptor
dc.subject
Inverse Agonism
dc.subject
Molecular Dynamics
dc.subject
Cholestenoic Acid
dc.subject.classification
Otras Ciencias Químicas
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dc.subject.classification
Ciencias Químicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
Destabilization of the torsioned conformation of a ligand side chain inverts the LXRβ activity
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2017-06-22T17:37:38Z
dc.journal.volume
1851
dc.journal.number
12
dc.journal.pagination
1577-1586
dc.journal.pais
Países Bajos
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dc.journal.ciudad
Amsterdam
dc.description.fil
Fil: Alvarez, Lautaro Damian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Dansey, Maria Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Grinman, Diego Yair. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Navalesi, Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Samaja, Gisela Anabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: del Fueyo, Maria Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bastiaensen, Niek. Pamgene International; Países Bajos
dc.description.fil
Fil: Houtman, Ren. Pamgene International; Países Bajos
dc.description.fil
Fil: Estrin, Dario Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina
dc.description.fil
Fil: Veleiro, Adriana Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Pecci, Adali. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Burton, Gerardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.journal.title
Biochimica Et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.bbalip.2015.09.007
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1388198115001808
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