Hodenmastzellen und männliche Infertilität

Abstract

Die Fibrose der Wand der Samenkanälchen ist eine seit langem bekannte typische Veränderung bei Männern mit Spermatogenesedefekten, deren Ursache und deren direkte Konsequenz aber nicht bekannt sind. Da im Hoden von Männern mit Spermatogenesestörungen deutlich vermehrt Mastzellen vorkommen, von denen viele aktiviert und degranuliert sind, ist zu erwarten, daß Produkte der Mastzellen freigesetzt werden. Wir stellen die Hypothese auf, daß sie an der Entstehung der Tubulusfibrose und der Spermatogenesestörung beteiligt sind. Untersuchungen in menschlichen Zellkulturen zeigten, daß Tryptase, das Hauptprodukt der Mastzellen, die Bildung von COX-2 und von Prostaglandinen stimuliert. Bestimmte Prostaglandine (J2/15dJ2) stimulieren dann über ihren Rezeptor (PPARgamma) das Fibroblastenwachstum, eine Voraussetzung für die Fibrose. Diese Ergebnisse sind für krankhafte Bindegewebsumbauvorgänge und speziell für die Tubulusfibrose bei Spermatogenesedefekten von Bedeutung: Bei Spermatogenesedefekten fanden wir, daß Mastzellvermehrung und Aktivierung mit der Expression von COX-2 in interstitiellen Zellen einhergehen. Bei Hoden mit normaler Spermatogenese (und nur wenigen Mastzellen) war COX-2 dagegen nicht nachweisbar. Rezeptoren für Tryptase sind auf interstitiellen Zellen und relevante Prostaglandinrezeptoren auf peritubulären Zellen nachweisbar. Es ist demnach möglich, daß Mastzelltryptase COX-2- und Prostaglandinbildung im infertilen Hoden anregt und dies letztlich zur Fibrose in der Tubuluswand führt, eine Veränderung, die sicherlich zur Spermatogenesestörung beiträgt. Die Aufklärung des Signalweges der Tryptase erlaubt es erstmals auch, gezielt über eine Beeinflussung des Fibroseprozesses nachzudenken: Mastzellstabilisatoren, Antagonisten von Tryptase, von COX-2 oder PPARgamma bieten sich an.

Fibrotic thickening of the wall of the seminiferous tubules is a hallmark of male infertility, but neither causes nor the direct consequences of tubular fibrosis are known. Since male infertility is also associated with increased numbers of activated mast cells, we propose that secreted mast cell products may be involved in the pathogenesis of tubular fibrosis and possibly male infertility. Evidence for this hypothesis is derived from cell culture and ex-vivo experiments: We found that actions of the major mast cell product, tryptase, includes formation of COX2 and synthesis of prostaglandins in target cells. Prostaglandin J2/15dJ2, which act via their receptor (PPARgamma), are responsible for fibroblast proliferation, a prerequisite of fibrosis. This may be of relevance for fibrosis in general and for testicular tubular fibrosis in particular: We found COX2 in testes of infertile men, but not of men with normal spermatogenesis, implying formation and action of prostaglandins. Since peritubular cells bear PPARgamma and since activated mast cells are at least tripled in infertile men, we propose a chain of events initiated by mast cell tryptase eventually leading to tubular fibrosis. Since tubular fibrosis is likely to be involved in the process leading to the damage of spermatogenesis, these results may pinpoint new targets for possible therapeutic interventions: mast cells, tryptase, COX2 and prostaglandins, as well as PPARgamma.