La inhibición farmacológica de P300 evidencia actividad Antimetastásica en el cáncer de Mama Triple Negativo

Abstract

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un subtipo molecular de cáncer de mama ca- racterizado por tener muy mal pronóstico y opciones terapéuticas limitadas. Por lo tanto, es necesario investigar posibles objetivos terapéuticos para esta patología. Se ha demostrado una relación entre p300 y el cáncer; sin embargo, aún no está del todo claro su rol, ya que se lo ha documentado tanto como supresor tumoral como oncoproteína. Anteriormente, hemos demostrado que la inhibición farmacológica de p300 tiene un efecto antitumoral en la línea celular de cáncer de mama hormono-independiente LM3 y en su modelo murino singeneico. Además, observamos que la inhibición farmacológica de p300 reduce la migración, invasión y adhesión en las células de CMTN MDA-MB-231, indicando la necesidad de investigar más a fondo las moléculas involucradas. Se sabe que E-cadherina y β-catenina son proteínas clave en los procesos de adhesión entre células epiteliales, y que una disminución en su expresión en la membrana está asociada a un fenotipo pro-tumoral. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue investigar el efecto de la inhibición farmacológica de p300 sobre la formación de fibras de estrés y la expresión de E-cadherina y β-catenina en una línea celular CMTN y en su modelo murino de xenotransplante. Las células MDA-MB-231 fueron tratadas con VV59 (un inhibidor de la actividad histona acetiltransferasa de p300) o con su vehículo. Detectamos un aumento en la expresión de E-cadherina y β-catenina en la membrana de las células tratadas con VV59 en comparación con el vehículo (Inmunofluorescencia, p˂0,01). Además, las células teñidas con faloidina marcada con fluorescencia revelaron una disminución en el número de fibras de estrés en las células tratadas con VV59 en comparación con el vehículo (p˂0,01). En un modelo murino de xenotransplante con células MDA-MB-231, detectamos un aumento en la expresión de E-cadherina y β-catenina en membrana (Inmunohistoquímica, p<0,01) en los tumores de los animales inyectados con VV59 en comparación con el grupo de control. Asi- mismo, en este mismo grupo de ratones encontramos una reducción significativa en el número de metástasis pulmonares en comparación con el grupo control (p<0,05). Estos resultados sugieren un papel prometastásico de p300 en el CMTN