Estudio estructural de la molécula de osilodrostat empleando métodos de la química computacional

Abstract

El osilodrostat es un nuevo fármaco aprobado por la FDA en 2020 para tratar el síndrome de Cushing, una condición que eleva los niveles de cortisol, causando síntomas como aumento de peso y debilidad muscular. Este medicamento inhibe la enzima 11--hidroxilasa, crucial en la producción de cortisol, mejorando así la calidad de vida de los pacientes afectados. Químicamente, el osilodrostat se caracteriza por su estructura novedosa de benzonitrilo sustituido, fusionando anillos de imidazol y pirrol. En la actualidad, no se encuentran reportes sobre los parámetros estructurales del osilodrostat, por lo que en este estudio se emplearon métodos computacionales para determinar los parámetros geométricos para las estructuras más estables en fase gaseosa y solución. Se exploró el espacio conformacional mediante variación sistemática de los ángulos diedros y se identificaron los mínimos locales y globales de la hipersuperficie de energía potencial. Además, se consideraron efectos de solvatación mediante el modelo de PCM con distintos funcionales (B3LYP, M06-2X, ωB97X-D). El análisis también incluyó el mapa de potencial electrostático molecular (PEM), proporcionando así información detallada para comprender mejor las propiedades estructurales que no han sido reportadas hasta la fecha.

Osilodrostat is a new drug approved by the FDA in 2020 to treat Cushing's syndrome, a condition that elevates cortisol levels, causing symptoms such as weight gain and muscle weakness. This drug inhibits the enzyme 11--hydroxylase, crucial in the production of cortisol, thus improving the quality of life of affected patients. Chemically, osilodrostat is characterized by its novel substituted benzonitrile structure, fusing imidazole and pyrrole rings. Although the detailed structural parameters are unknown, this study employed computational methods to determine the geometric parameters for the most stable structures of osilodrostat in gas phase and solution. The conformational space was explored by systematic variation of dihedral angles, and local and global energy minima were identified for the potential energy hypersurface. In addition, solvation effects were considered using models such as PCM with different functionals (B3LYP, M06-2X, ωB97X-D). The analysis also included the molecular electrostatic potential map (MEP), providing detailed information to better understand structural properties not previously reported.