El rol de P66SHC en la homeostasis mitocondrial durante el envejecimiento

Abstract

De acuerdo a la teoría del envejecimiento por radicales libres, éste proceso se debe al daño oxidativo acumulado causado por las especies reactivas del oxigeno (ROS)generadas durante la respiración mitocondrial. P66shc es un determinante genético de longevidad que regula la apoptosis y el metabolismo a través de la generación de ROS.Bajo este paradigma, el objetivo del trabajo es evaluar como p66shc actúa sobre el metabolismo y fisiología mitocondrial durante el proceso de envejecimiento. Para esto, exploramos el metabolismo oxidativo en mitocondrias de cerebros e hígados en ratones Wild Type (WT) y KO para p66shc (p66shc-/-) desde los 3 hasta los 18 meses de edad.Observamos que el ratón p66shc-/-, con una mayor longevidad, exhibe cambios en la función mitocondrial a lo largo del envejecimiento, tales como una reducción de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria con respecto a los individuos WT, y una reducción de la velocidad de producción de H2O2. A su vez, observamos que los ratones p66shc-/- presentan dificultades para fijar grasas que se evidencia en una reducción del 25% en el peso corporal comparados a los WT. Todas estas condiciones favorecen la proliferación y retardan la apoptosis mediante mecanismos esenciales para la homeostasis mitocondrial como la biogénesis y la dinámica mitocondrial. Teniendo en cuenta que la restricción calórica induce la expresión de proteínas involucradas en estos procesos, mediante WB y qPCR observamos una regulación de la expresión de proteínas relacionadas al mantenimiento de la fusión/fisión mitocondrial como son Drp1, Mfn2 y Opa1 , así como también un aumento en la expresión del gen promotor de la biogénesis mitocondrial PGC1a. Estos resultados permiten concluir que la disminución de la tasa metabólica de los ratones p66shc-/- mejora la homeostasis mitocondrial coordinando la biogénesis mitocondrial y el balance entre fusión/fisión de dichas organelas, condiciendo a un retraso del proceso de envejecimiento.