El óxido nítrico mitocondrial modifica el patrón de apoptosis durante el desarrollo postnatal del cerebro en el hipotiroidismo congénito

Abstract

Previamente, demostramos que las hormonas tiroideas regulan la localización mitocondrial y actividad de la enzima Oxido nítrico sintasa neuronal (nNOS). El objetivo de este trabajo es evaluar el papel del óxido nítrico mitocondrial como segundo mensajero durante el desarrollo post-natal del cerebro en el hipotiroidismo. Mediante la administración de metimazol a ratas preñadas se indujo el hipotiroidismo congénito; se analizaron sus crías en los días 5 -15 y 30 post- natales (P5 - P15 y P30 respectivamente). La expresión y actividad de nNOS en fracciones mitocondriales, fue máxima en P15 en el grupo hipotiroideo (H) consecuente con niveles aumentados de NO medidos por citometría de flujo (DAF-FM). El incremento del NO mitocondrial condujo a la disminución de la actividad del Complejo I de la cadena respiratoria (CI) en P5 y P15 de H, el cual se revirtió a valores control por la infusión de L-NAME (30mg/Kg/día) entre los días p10 y p15. La inhibición del CI incremento 3 veces la producción de superóxido y peróxido de hidrógeno en P15H respecto al control y al grupo con LNAME. En forma paralela se produjo un aumento de la expresión de Bax en mitocondrias de P15H y P30H. El ensayo de TUNEL reveló un incremento en la apoptosis en P30 H que no se evidenció en los animales tratados con L-NAME. Estos resultados permiten concluir que en el hipotiroidismo, la inhibición de la actividad de nNOS durante un período crítico en el desarrollo post-natal del cerebro restablece el metabolismo mitocondrial y el estado redox, alterado por el incremento de la producción de NO, que permite restaurar el balance apoptótico del cerebro en desarrollo.