Estudio Del Efecto De Las Variantes De Hemoxigenasa-1 En La Progresión Del Cáncer De Mama

Abstract

La hemoxigenasa-1 (HO-1) es una enzima microsomal que cataliza la degradación del grupo hemo (rol canónico) y puede ser escindida en su extremo C-terminal, lo que le permite migrar al núcleo para realizar funciones a nivel transcripcional (rol no canónico). Nuestro laboratorio ya ha demostrado que HO-1 tiene actividad antitumoral en el cáncer de mama (CM) y también que la HO-1 nuclear no es enzimáticamente activa. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de la sobre expresión genética de variantes de HO-1 en procesos celulares relacionados con la progresión del CM, y los mecanismos moleculares a través de los cuales HO-1 modula los procesos celulares investigados. Para lograr este objetivo, utilizamos la línea celular de CM hormono-dependiente T47D y las líneas celulares de CM triple negativo 4T1 y MDA-MB-231. Estas líneas celulares fueron transfectadas de manera estable con plásmidos que sobre expresan las variantes de HO-1 (la proteína nativa (FL-HO1), la proteína nativa, pero sin actividad enzimática (H25A-HO1) y la variante truncada (T-HO1)). Observamos diferencias significativas en la viabilidad celular entre las células tipo salvaje (WT) y las células que sobreexpresan las variantes de HO-1 en las tres líneas celulares evaluadas (p<0.05, ANOVA de dos vías). Encontramos que la variante WT presenta una tasa de proliferación más alta que aquellas que sobreexpresan HO-1 FL en las tres líneas celulares analizadas. Sin embargo, la forma T-HO1 se comporta de manera diferente entre las líneas celulares, mostrando mayor actividad proliferativa en 4T1 y MDA-MB-231 que en las células T47D. La forma H25A parece comportarse de la misma manera entre las líneas celulares, mostrando un fenotipo similar al de las células WT. Estos resultados indican que la sobre expresión de HO-1 FL parece tener un rol antitumoral. El comportamiento de las variantes H25A y T-HO1 sugiere que el efecto antitumoral es resultado tanto de la actividad enzimática de HO-1 como de su localización nuclear. Además, la dependencia hormonal de las líneas celulares también podría contribuir a los efectos diferenciales observados. En conjunto, estos resultados proporcionan evidencia del rol canónico y no canónico de HO-1 en el cáncer de mama