Participación de los receptores GABA B en la regulación del eje gonadotrófico: evaluación en ratones GABAB1 (-/-).

Abstract

Hasta el momento, los estudios realizados sobre la participación de los receptores GABAB (RGABAB) en la regulación neuroendocrina habían sido llevados a cabo a través de abordajes farmacológicos, mediante la utilización de agonistas y antagonistas específicos. En el presente trabajo utilizamos el modelo de ratón GABAB1 -/- para analizar las consecuencias endocrinas de la falta constitutiva de los RGABAB en la unidad hipotálamohipófiso-gonadal. No observamos diferencias en los contenidos hipofisarios ni en los niveles séricos de LH y FSH entre los genotipos en ningún sexo. Sin embargo, nuestros estudios in vitro, demostraron la existencia de alteraciones de la fisiología de los gonadotropos provenientes de hembras GABAB1 -/-, con una secreción basal aumentada de gonadotropinas y una menor respuesta al estímulo con GnRH. Al analizar más específicamente la funcionalidad del eje en estos ratones, encontramos alteraciones en el aumento de LH postcastración en las hembras, confirmando la participación de los RGABAB en este fenómeno. Por otro lado, en las hembras GABAB1 -/- adultas demostramos la presencia de alteraciones en el contenido hipotalámico de GnRH, el cual estaba francamente disminuido, y su secreción pulsátil, en la que se observa un aumento significativo de la frecuencia de los pulsos de GnRH. También observamos un aumento en los contenidos hipotalámicos de neurotransmisores aminoacídicos (GABA y glutamato) que podrían afectar la liberación de GnRH. Por otro lado, determinamos que las hembras GABAB1 -/- presentaron alteraciones en la ciclicidad, con bajo porcentaje de proestros y presencia de prolongados estros. Además, su función reproductiva se vio claramente afectada, mostrando un menor índice de preñez y una marcada disminución de preñeces exitosas. Todas la alteraciones que observamos a diferentes niveles del eje gonadotrófico en las hembras GABAB1 -/-, destacando especialmente las alteraciones en la secreción de GnRH, probablemente determinen las alteraciones demostradas en la ciclicidad y fertilidad de estos animales. El presente estudio confirma la importante participación de los RGABAB en la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, y podría ayudar a esclarecer desórdenes endocrinos y reproductivos que pueden aparecer en patologías en las que los RGABAB podrían estar involucrados, como son la epilepsia, la espasticidad, la ansiedad, la depresión y la adicción.

Studies undertaken to reveal the participation of GABAB receptors on neuroendocrine regulation had been performed by pharmacological approaches, using specific agonists or antagonists of the GABAB receptor. In this work we used the GABAB1 -/- mouse model to analyze the endocrine consequences of the constitutive lack of functional GABAB receptors on hypothalamicpituitary-gonadal physiology. Pituitary gonadotropin content as well as LH and FSH serum levels did not differ between wild-type mice and GABAB1 -/- in either sex. Nevertheless, our in vitro studies showed physiologic alterations in gonadotropes from adult female GABAB1 -/- mice, showing increased basal secretion and impaired response to GnRH. When further analyzing the physiology of the gonadotropin axis in these mice, we observed an altered increase in post-gonadectomy LH rise in GABAB1 -/- females, confirming the participation of GABAB receptors in this event. In addition, we demonstrated that adult GABAB1 -/- females had decreased hypothalamic GnRH contents and an increased frequency in GnRH pulsatile secretion. Increases in hypothalamic amino acidic neurotransmitters (GABA and glutamate) contents were also observed in GABAB1 -/- females, which could affect GnRH secretion. We also showed that GABAB1 -/- females had altered estrous cycles with a decrease of the number of days in proestrus and an increase of the days in estrus. Moreover, their reproductive function was significantly affected, showing a decreased pregnancy index and a decrease in successful pregnancies. All the alterations at different levels of the gonadotropic axis observed in GABAB1 -/- females, determine the abnormal estrous cycles and pregnancies, probably being GnRH pulsatility the most important factor. The present study confirms the participation of GABAB receptors in the regulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and could help to elucidate endocrine and reproductive disorders that are present in pathologies involving compromise of GABAB receptors such as epilepsy, anxiety, depression and addiction.