Receptores de transmisión sináptica: De la estructura a la patología

Abstract

Las células nerviosas poseen la capacidad de comunicarse entre ellas y con sus sistemas efectores muy rápidamente y con alta precisión. Esta propiedad de comunicación es fundamental para innumerables procesos, tales como movimiento muscular voluntario, aprendizaje, memoria, percepción. La zona especializada para la comunicación entre dos neuronas se denomina sinapsis. La mayoría de las neuronas se comunican a través de sinapsis químicas en las que la neurona presináptica libera un neurotransmisor que se une a receptores específicos de la célula postsináptica. Dentro de una gran variedad de receptores se encuentran los denominados canales iónicos activados por neurotransmisores, quienes actúan como conversores de la señal química (el neurotransmisor) en una señal eléctrica. Así, la unión del neurotransmisor a su receptor específico produce la apertura de un canal iónico o poro que forma parte de la misma proteína. El pasaje de iones a través de este canal altera el potencial de membrana de la célula y desencadena la respuesta celular. Los canales iónicos activados por neurotransmisores median respuestas rápidas en sistema nervioso y poseen por lo tanto roles fisiológicos importantes. Cuando su funcionamiento es anormal, se originan enfermedades. Además, son sitios de acción de numerosas drogas y fármacos, tales como nicotina, benzodiacepinas, drogas paralizantes, anestésicos, etc, y muchos de ellos son potenciales blancos de drogas para enfermedades como Alzheimer y Parkinson. Conocer el mecanismo molecular de funcionamiento de dichos receptores y su modificación por fármacos permite orientar hacia terapias más selectivas y entender las alteraciones asociadas a un mal funcionamiento. Nuestro objetivo es dilucidar las bases moleculares de activación y modulación por agentes farmacológicos del receptor nicotínico de acetilcolina y de serotonina, ambos miembros de la gran familia de canales iónicos activados por neurotransmisores. Con tal fin, utilizamos técnicas de biología molecular para obtener receptores mutados y expresarlos en sistemas celulares heterólogos. Realizamos estudios farmacológicos y electrofisiológicos para determinar la interacción con drogas y la cinética de apertura y cierre del canal iónico. Combinando estas técnicas, identificamos regiones de la proteína que son claves para la activación del receptor y dilucidamos mecanismos de modulación de drogas que podrían estar involucradas en efectos terapéuticos o adversos. Existe una variedad de síndromes miasténicos congénitos que ocurren por mutaciones en el receptor nicotínico que interviene en la transmisión neuromuscular. Mediante la generación de receptores mutantes que imitan a los encontrados en pacientes y determinación de los cambios funcionales originados por dichas mutaciones, identificamos los mecanismos moleculares por los que se desencadena la enfermedad. El estudio de los mecanismos básicos de acción y modulación de receptores abre puertas para el desarrollo de fármacos más selectivos y para terapias más racionales para el tratamiento de enfermedades asociadas a funcionamiento anormal de estos receptores.