Divergencia funcional entre HBHA de Mycobacterium tuberculosis y TadA de Rhodococcus opacus

Abstract

Rhodococcus opacus PD630 y Rhodococcus jostii RHA1 son bacterias oleaginosas con capacidad de sintetizar y acumular grandes cantidades de triglicéridos (TAG). Los TAG producidos se acumulan en cuerpos de inclusión citoplasmáticos que contienen proteínas asociadas. En ambas especies se ha identificado TadA, una proteína muy importante para la adecuada formación de las inclusiones de TAG. TadA es homóloga a un factor de virulencia en Mycobacterium tuberculosis llamado HBHA. En M. tuberculosis, HBHA es una hemaglutinina superficial de unión a heparina en las células epiteliales y macrófagos del hospedador y además está involucrada en la diseminación extrapulmonar de este agente patógeno. Para evidenciar la divergencia funcional que puede haber ocurrido a lo largo de la evolución entre un saprófito especialista en la acumulación de TAG (Rhodococcus) y un patógeno altamente virulento (Mycobacterium) se utilizaron diferentes herramientas bioinformáticas y se integraron trabajos previos publicados sobre la temática. Se observó una sintenia compartida de tres genes que codifican un regulador transcripcional (TR), TadA/HBHA y una proteína de membrana en géneros de actinobacterias acumuladoras como Rhodococcus, Mycobacterium, Nocardia y Dietzia entre otros. Una de las grandes diferencias entre tadA y hbha surge de la región intergénica (354 pb) que se encuentra entre TR y hbha en M. tuberculosis que contiene varios sitios de unión a factores de transcripción. Esta región intergénica es más corta y no contiene sitios de unión a factores de transcripción en micobacterias no patógenas como M. smegmatis, mientras que en Rhodococcus estos genes se encuentran unidos y seguramente se co‐transcriben. En estudios ómicos publicados recientemente se observó la co‐inducción de TR y TadA en condiciones de acumulación de TAG en Rhodococcus mientras que en M. tuberculosis bajo condiciones que favorecen la infección, la expresión de ambos genes fue regulada independientemente. Además se compararon las secuencias de TadA y HBHA en especies representativas de cada género. TadA de R. opacus PD630 (276 aac) y HBHA de M. tuberculosis (199 aac) mostraron las mayores diferencias de longitud entre proteínas. Entre ambos extremos se encuentran las proteínas afiliadas con M. smegmatis y R. equi que mostraron longitudes intermedias. El alineamiento de las secuencias de TadA y HBHA puso en evidencia las diferencias que existen entre ellas. En base a los resultados obtenidos para especies representativas de ambos géneros, planteamos la hipótesis que TadA y HBHA divergieron a partir de un antecesor común, TadA mantuvo su rol en Rhodococcus y su capacidad de acumular TAG como estrategia de adaptación en el ambiente terrestre mientras que M. tuberculosis evolucionó y se especializó como agente patógeno donde HBHA se convirtió en un factor de virulencia.