Circuitos inmunológicos y vasculares mediados por lectinas y glicanos: implicancias en el desarrollo de nuevas terapias en cáncer y enfermedades autoinmunes

Abstract

Las glicoproteínas presentes en la superficie celular, como así también las que componen la matriz extracelular, contienen información vital codificada en glicanos. Estos glicanos son ensamblados y modificados post-traduccionalmente por distintas enzimas llamadas glicosiltransferasas y glicosidasas presentes en el lumen del Retículo Endoplásmico (RE) y en el Aparato de Golgi. Dado que la biosíntesis de los mismos se efectúa sin ningún tipo de molde, existe una enorme diversidad de estructuras sacarídicas presentes en proteínas y lípidos. Esto determina que el estudio de la información contenida en los distintos glicanos sea un verdadero desafío para los glicobiólogos en general, y para los glicoinmunólogos en particular. Sin embargo, en las últimas décadas se produjo un avance significativo en la comprensión de los ?glico-códigos? presentes en la superficie celular y en proteínas que se encargan de interpretar y decodificar esta información, denominadas lectinas. En esta revisión nos concentraremos en las galectinas, una familia de lectinas solubles secretadas al medio extracelular por una vía no clásica, definidas por su capacidad de reconocer residuos β-galactósidos, presentes en glicoconjugados expresados en una gran variedad de tipos celulares. Dada la capacidad de algunas galectinas de comportarse como ligandos multivalentes (en condiciones particulares de concentración, pH y estado de oxidación), estas proteínas pueden entrecruzar o segregar receptores de membrana glicosilados modulando así vías de transducción de señales gatilladas por factores presentes en el microambiente celular. A su vez, estas lectinas pueden comportarse como ligandos no canónicos de una variedad de receptores de importancia en programas inmunológicos y vasculares. Esta regulación de vías de señalización conlleva a varios tipos de respuestas biológicas asociadas a la activación, la adhesión, la migración, la proliferación y la muerte celular. En particular, focalizaremos nuestra atención en galectina-1 (Gal-1), un miembro prototípico de esta familia, como regulador homeostático de la respuesta inmunológica y como factor pro-angiogénico, y su implicancia en el desarrollo y resolución de enfermedades autoinmunes y neoplásicas, enfatizando en aportes realizados por nuestro grupo de investigación.

Glycoproteins present at the cell surface or within the extracellular matrix are composed of a myriad of glycans assembled through a post-translational modification process called glycosylation. These molecules store critical biological information that controls cellular activation, differentiation and survival, and their synthesis is controlled by the sequential action of a limited number of glycosyltranferases and glycosidases located in the endoplasmic reticulum (ER) and Golgi apparatus. Since the glycosylation process is not template-driven, there are almost infinite possibilities of saccharide linkages and structures which hindered the progress of functional glycobiology for many decades. However, identification of glycan-binding proteins or lectins responsible of deciphering the cellular ‘glyco-codes’, has illuminated new insights into our understanding of the functions of glycans in a broad range of cellular processes in health and disease. In this review we will focus on galectins, a particular family of soluble lectins which are secreted to the extracellular medium through a non-conventional ER-Golgi-independent route. Galectins are defined based on their ability to bind β-galactosidase residues in glycoproteins and glycolipids. Given the ability of some members of the galectin family to form multivalent structures (depending on their concentration, redox and pH status), they are able to control clustering, reorganization and trafficking of relevant glycosylated receptors. These multivalent complexes can in turn regulate receptor signaling, endocytosis and activation within immune and vascular compartments. Galectin-mediated regulation of receptor signaling results in modulation of a myriad of cellular processes including cell adhesion, migration, proliferation and apoptosis. Our results during the past decade demonstrated that galectin-1 (Gal-1) controls immune and/or vascular homeostasis through multiple regulatory mechanisms. Here we will discuss pioneer and recent studies highlighting the role of Gal-1 as a novel target in cancer, inflammation and autoimmunity.