Apoptosis y su impacto en la reproducción femenina

Abstract

La apoptosis o muerte celular programada, es un proceso genéticamente controlado mediante el cual las células inducen su propia muerte. Este proceso fisiológico contribuye a la construcción y al mantenimiento de los tejidos y participa a lo largo de la vida de un individuo, desde el desarrollo hasta la senescencia. Mensualmente y en forma cíclica, el ovario, el endometrio y la glándula mamaria atraviesan por ciclos de proliferación celular y apoptosis, respondiendo a los cambios en la secreción hormonal. La regulación de estos ciclos de crecimiento y muerte juega un rol importante, no sólo en la fisiología de los tejidos, sino también en la prevención de transformación neoplásica e inicio del cáncer. Durante el desarrollo embrionario, la apoptosis está implicada en procesos relacionados con la escultura de los diferentes órganos, con la eliminación de estructuras innecesarias en algún estadio de la evolución y con el control de las células defectuosas. Durante las etapas de desarrollo temprano, se eliminan por apoptosis células anormales, con localización errónea, no funcionales o potencialmente peligrosas. Asimismo, la muerte celular programada juega un rol fundamental en el desarrollo y en la funcionalidad del ovario. En los seres humanos, la reserva folicular se establece durante la vida fetal y luego se va eliminando gradualmente. La apoptosis está involucrada tanto en la muerte celular durante el proceso de reclutamiento del folículo dominante, como en la luteólisis. Durante la pubertad la apoptosis contribuye a la formación del espacio luminal de los ductos terminales de la mama. Asimismo, durante cada ciclo menstrual la glándula mamaria adulta está expuesta a fluctuaciones hormonales periódicas que resultan en ciclos de proliferación, diferenciación y muerte celular, en los cuales está involucrada la apoptosis. A su vez, el proceso de involución mamaria luego del período de lactancia, se caracteriza por una apoptosis masiva de las células epiteliales secretorias y por una remodelación estructural de la mama. Así como la apoptosis está involucrada en los cambios en el tejido endometrial que ocurren a nivel fisiológico, se ha asociado a la muerte celular programada con procesos patológicos, más que nada en aquellos caracterizados por el incremento en el crecimiento celular como es el caso de la endometriosis. En síntesis, la muerte celular programada es un evento sumamente complejo y finamente regulado, que está involucrado tanto en la fisiología como en la patología del sistema reproductor femenino. El delicado balance entre la apoptosis y la proliferación celular es fundamental, ya que permite que los tejidos puedan responder en forma cíclica a los cambios hormonales que acontecen en la vida reproductiva de las mujeres. Por otro lado, se han detectado defectos en los niveles de apoptosis en ciertas patologías de tejidos reproductivos como en la endometriosis, donde la investigación básica está aportando nuevos fundamentos para utilizarlos en la búsqueda de alternativas terapéuticas más eficientes.

Apoptosis is an evolutionarily conserved form of cell death that maintains normal cellular homeostasis in adult organisms. Apoptotic cell death plays multiple roles during embryonic and organ development. It is involved in sculpturing tissues; it serves to delete structures that are no longer required; it ensures tissue homeostasis by counteracting the proliferative processes involved in tissue renewal and it is involved in the destruction of potentially harmful cells. Due to the cyclic nature of female reproductive system imposed by the release of ovarian steroids, female reproductive organs such as the ovary, endometrium and mammary gland sustain continuous cycles of cell growth and apoptosis in response to hormonal changes. These cycles of cell growth/death, also known as “tissue remodeling” play an important role not only in the normal physiology of the tissue but also in the prevention of neoplastic transformation and cancer formation. In the ovary, apoptosis has been found to occur in three different cell types: oocytes, granulose cells and Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 5 luteal cells. The oocyte apoptosis is most intense during embryonal development. During folliculogenesis, apoptosis has been mainly observed in the granulose cells of the growing ovaries. It is likely that follicular atresia of unselected follicles is primarily caused by granulose cell apoptosis and this process seems to be principally controlled by hormones. Also, there is accumulating evidence that apoptosis plays part in corpus luteum regression. As a female reproductive organ, the uterus is characterized by continuous cycles of endometrial cell growth and degeneration in response to hormonal changes. Accumulated evidence suggest that apoptosis helps to maintain cellular homeostasis during the menstrual cycle by eliminating senescent cells from the functional layer of the uterine endometrium during the late secretory and menstrual phase of the cycle. In endometriosis women, the eutopic endometrium has some fundamental differences compared with normal endometrium. The differences could contribute to the survival of regurgitating endometrial cells into the peritoneal cavity and the development of endometriosis. One mechanism that recently gained a lot of interest is the finding that apoptosis is decreased in eutopic and ectopic endometrium of patients with endometriosis. In addition, it has been shown that apoptosis plays important roles in the mammary gland development and function, and its impairment has been speculated to promote breast cancer. Programmed cell death has an important role in embryonic and ductal mammary development and in epithelial homeostasis during menstrual cycles. During pregnancy extensive proliferation and cellular differentiation takes place within the mammary epithelium. After cessation of lactation, this secretory epithelium regresses in a process termed involution which is characterized by the massive apoptosis of secretory epithelial cells and by structural remodeling. By this means, apoptosis is involved in the deletion of structures that are no longer required and thus returns the mammary gland to the pre-pregnant state. Regulation of apoptosis in reproductive organs has been studied extensively. The aim of this work was to review the role of apoptosis and its regulatory mechanism in the human female reproductive system. As well, the role of apoptosis in the treatment of endometriosis is reviewed to link the basic research findings into clinical applications.