Estrategias farmacológicas actuales y futuras basadas en la interferencia del metabolismo intermediario de Echinococcus spp.

Abstract

En nuestro grupo de investigación se ha constatado que el estadio larvario de E. granulosus responde metabólicamente a la presencia de insulina y glucagón provenientes del hospedador por expresión de receptores sensibles a las hormonas en el parásito, y esto conlleva a la promoción del desarrollo parasitario tanto en hospedadores intermediarios como definitivos. Estas hormonas cambian los niveles de glucógeno en forma opuesta, pero ambas incrementan el metabolismo de la glucosa aumentando la expresión de genes de trasportadores tipo GLUT y de enzimas glucolíticas y fermentativas, activando simultáneamente a las mitocondrias para potenciar la actividad celular. En este aspecto se enfoca la efectividad del tratamiento con metformina, la cual en forma parasitostática se contrapone al desarrollo y crecimiento del estadio larvario de Echinococcus spp. en el modelo murino, ya sea comenzando el tratamiento inmediatamente después de la infección, o después de 2, 6 y 12 meses post- infección. La droga induce su efecto farmacológico provocando la inhibición de los complejos I y IV de la cadena respiratoria llevando a una reducción en la producción de ATP por la ATPasa mitocondrial, lo cual afecta a la regulación antagónica de AMPK y TOR, indispensable para el control del desarrollo en metazoos. Nuestros resultados a partir de experimentos in vivo nos permiten constatar que la metformina reprime a TOR, y con ello a la biosíntesis de macromoléculas (anabolismo), y activa a la AMPK y consecuentemente induce la degradación de biomoléculas (catabolismo), contexto en el que se activa la autofagia en forma sostenida para inducir la muerte parasitaria. De esta manera, la metformina conlleva en el parásito, a un continuo consumo de glucosa por fermentación homoláctica, tendiendo a incrementar la captura de esta hexosa y llevando al aumento de lactato intraquístico (5-10 mM) similar a lo reportado para quistes humanos no viables. El lactato no puede ser metabolizado por el cestodo y al difundir entre las capas germinal y laminar del metacestodo, contribuye a la señalización en fibroblastos y macrófagos para inducir la reacción inflamatoria que da lugar a la cicatrización, fibrosis y neovascularización que caracteriza a la capa adventicia. La metformina además provoca modificaciones en la partición del carbono del parásito, provocando una reducción de la glucosa intraquística e intracelular con agotamiento del glucógeno, pero favoreciendo la síntesis de disacáridos no reductores carentes en el hospedador mamífero. Además, la acción combinada de metformina y dosis subóptimas de albendazol permiten alcanzar el máximo control de desarrollo parasitario, sumado a una fuerte respuesta inmunológica sin exacerbar la producción hematopoyética medular y con reducción de las citoquinas anti-inflamatorias. Por lo expuesto, la interferencia farmacológica simultánea con agonistas de AMPK como la metformina y antagonistas directos de TOR, sigue siendo la opción de tratamiento esperada para alcanzar un efecto parasiticida en hospedadores infestados por este cestodo. Esto se debate en un escenario citoplasmático especial, caracterizado por un excesivo contenido de lisosomas y una crítica función de las mitocondrias, organelas que constituyen una plataforma de señalización metabólica clave en el parásito, dado que controlan procesos basales en Echinococcus spp., como la autofagia, la proliferación y la muerte celular. Financiamiento: Conicet-PIP2021 N°2473; ANPCyT-PICT2021 N°618; UNMDP-EXA1060 y 1061, aprobado por Cicual RD-80-2022.