Análisis de la variación de las constantes de apantallamiento magnético de RMN en puentes salinos y enlaces de hidrógeno que estabilizan interacciones ligando-receptor y la estructura de proteínas: Un estudio comparativo analizando las contribuciones de orbitales moleculares de enlace y pares libres usando métodos cuánticos

Abstract

Los enlaces de hidrógeno y puentes salinos son interacciones de gran importancia debido al rol que desempeñan en la estabilización de proteínas y las interacciones ligando-proteínas, las cuales incluyen interacciones droga-receptor en sistemas biológicos y de interés farmacológico. En particular, los puentes salinos son interacciones muy fuertes que implican uno o más enlaces de hidrógeno iónico que se forman entre grupos ionizables con carga opuesta, más frecuentemente entre las cadenas laterales cargadas negativamente de los aminoácidos aspartato y glutamato (Asp- y Glu-) y grupos amino con carga positiva pertenecientes a las cadenas laterales de arginina, lisina o histidina (Arg+, Lys+ o Hys+), o a agonistas de receptores naturales, tales como los neurotransmisores dopamina, serotonina o norepinefrina, por ejemplo. [1-4] Aunque se han logrado avances significativos, la predicción y el modelado con precisión de los puentes salinos representan un desafío. Debido a que los aminoácidos ácidos implicados se encuentran en su forma desprotonada, mientras que los grupos amino están protonados, los puentes salinos existen en medio acuoso, mientras que en estado gaseoso se transforman en enlaces de hidrógeno neutros.[5,6] Es decir, el efecto del solvente es un factor determinante en este tipo de interacciones. Una de las técnicas espectroscópicas utilizadas para caracterizar este tipo de interacciones es la RMN de los átomos involucrados en solución[7-8]. Los valores de los apantallamientos magnéticos nucleares de los átomos de nitrógeno y de hidrógeno permiten diferenciar la presencia de un enlace de hidrógeno o de un puente salino, así como estimar la fortaleza de los mismos. En este trabajo presentaremos resultados correspondientes a una investigación donde evaluamos con métodos de la teoría de la funcional de la densidad (DFT), usando orbitales moleculares localizados, el origen electrónico de los apantallamientos magnéticos nucleares de átomos de hidrógeno y nitrógeno pertenecientes a puentes salinos formados por los residuos Asp, Glu, Arg, Lys, His en sus 1 formas ionizadas. En este estudio también se busca comprender cuáles son las contribuciones electrónicas que determinan las marcadas diferencias que se observan en los valores de las propiedades de RMN de puentes salinos y enlaces de hidrógeno en los que participan átomos similares. La aplicación de esta metodología, que implica el análisis de las propiedades de RMN en términos de los enlaces y pares libres, aporta información original que permite dilucidar el tipo de contribuciones electrónicas que dan lugar a la aparición de las propiedades de RMN antes mencionadas.[9] Las geometrías de los sistemas estudiados se optimizaron a nivel DFT/ B3LYP-D3(BJ)/6-311++G(d,p) [10], mientras que el efecto del solvente, considerando una solución acuosa, se tuvo en cuenta usando la aproximación IEF-PCM[11]. Los apantallamientos magnéticos se calcularon usando las funcionales B3LYP y KT3 con las bases aug-cc-pVTZ y cc-pVTZ.