La activación de hemoxigenasa-1 (Ho-1) se asocia con un fenotipo menos invasivo en cáncer de mama

Abstract

Resultados previos de nuestro laboratorio demuestran que HO-1 reduce el crecimiento de los tumores primarios a través de modulación de la apoptosis en el carcinoma mamario (CM). En este trabajo nos propusimos estudiar los efectos de la enzima sobre el proceso metastásico tanto en muestras humanas como en líneas celulares y modelos animales. En biopsias humanas de CM demostramos mediante inmunohistoquímica que existe una correlación positiva entre la expresión de HO-1 y de E-caderina (p=0,0144; test de Spearman) y β-catenina (p=0,0479; test de Spearman). Además evaluamos por RT-qPCR los niveles del ARNm del factor de transcripción Snail y de VEGFA en biopsias humanas de CM. En la línea celular de CM murino LM3 observamos disminución de la expresión de MMP9, NFκβ (p65) y vimentina y aumento de la expresión de E-caderina y β-catenina (p<0,05; Chi cuadrado) luego del tratamiento con hemina (activador farmacológico de HO-1). Se estudió además la actividad de MMP9 por zimografía. Comprobamos que la activación de HO-1 en células LM3 provoca disminución en la migración celular (ensayos de herida; p=0,003, ANOVA) y la invasión celular (ensayos en matrigel; p=0,0001; test de Student). Además observamos reorganización de los filamentos de actina, obteniéndose menos cantidad de células conteniendo fibras de stress luego del tratamiento con hemina (p=0,0436; Chi cuadrado). En un modelo murino de trasplante singeneico de células LM3 demostramos que la activación de HO-1 se correlaciona con disminución del conteo de nuevos vasos sanguíneos (p<0,001; test de Student) y del número de metástasis pulmonares (p<0,0199; test de Student). En conclusión, estos resultados indicarían que HO-1 disminuye los niveles de proteínas relacionadas a la transición epitelio-mesenquimática, frenando así la migración e invasión celular e influyendo en el proceso de metástasis. La activación de HO-1 podría contrarrestar el fenotipo invasivo del CM