La esfingosina-1-fosfato promueve la supervivencia de los fotorreceptores en la retina activando la vía de ERK/MAPK

Abstract

Objetivos: la muerte por apoptosis de las neuronas fotorreceptoras de la retina es una característica común a la mayoría de las degeneraciones retinianas. Determinar qué moléculas previenen dicha muerte y sus mecanismos de acción contribuiría a identificar nuevos blancos terapéuticos para el tratamiento de estas enfermedades. Nuestro laboratorio identificó a un esfingolípido, la esfingosina-1-fosfato (S1P) como una señal clave para regular la supervivencia, proliferación y diferenciación de los fotorreceptores. La S1P puede actuar como segundo mensajero o activando a receptores de membrana (S1PR) acoplados a proteína G. En este trabajo investigamos qué vías de señalización activa la S1P para prevenir la apoptosis de los fotorreceptores inducida por daño oxidativo. Métodos: cultivos neuronales puros de retina de rata se trataron con o sin S1P antes de inducir daño oxidativo con H2O2 o con el oxidante paraquat (PQ). Para evaluar si la S1P activaba a S1PR, se investigó la presencia de éstos en las neuronas y se las trató con BML-241, antagonista de S1PR3, antes del agregado de S1P. Para establecer qué vías intracelulares activaba S1P, los cultivos se trataron con PD98059 o con LY294002, inhibidores de la vía de ERK/MAPK y PI3K, respectivamente, previo al agregado de S1P y H2O2. Resultados: la S1P disminuyó la apoptosis de los fotorreceptores inducida por daño oxidativo. Los fotorreceptores expresaron los subtipos S1P2 y S1P3 de S1PR y la presencia de un antagonista de S1P3 inhibió el efecto protector de S1P frente al daño oxidativo. El agregado de PD98059 también inhibió la protección antiapoptótica de S1P y estudios de Western blot mostraron que S1P aumentó rápidamente los niveles de P-ERK; por el contrario, LY294002 no modificó la protección de S1P. Conclusiones: la S1P activaría a S1P3 y, río abajo, a la vía de ERK/MAPK para promover la supervivencia de los fotorreceptores.