El metabolismo del endocanabinoide 2-AG en sinaptosomas de ratas seniles es regulado por agonistas y/o antagonistas de receptores canabinoides

Abstract

El endocannabinoide 2-araquidonoilglicerol (2-AG) ejerce su acción mediante la unión a receptores cannabinoides CB1 y CB2 y es sintetizado por las enzimas diacilglicérido lipasa (DAGL) y lisofosfatidato fosfohidrolasa (LPAasa). En su hidrólisis participan las enzimas monoacilglicérido lipasa (MAGL), la ácido graso amidohidrolasa (FAAH) y la serina hidrolasa ABHD. Trabajos previos de nuestro laboratorio demuestran que, en sinaptosomas de ratas seniles, la síntesis de 2-AG disminuye mientras que su hidrólisis aumenta. El objetivo del trabajo fue evaluar la modulación de las enzimas que metabolizan al 2-AG en el envejecimiento por los agonistas de receptores cannabinoides JWH133 (agonista CB2) y WIN5522-2 (agonista CB1 y CB2), y por los antagonistas SR141716 (antagonista CB1) y SR144528 (antagonista CB2). Se trabajó con sinaptosomas provenientes de corteza cerebral (CC) de ratas adultas (4 meses) y seniles (28 meses), los cuales fueron obtenidos por centrifugación diferencial y purificados en gradientes de ficoll. Para la determinación de las actividades de DAGL, MAGL y LPAasa se emplearon sustratos marcados con tritio. Los productos monoacil [ 3H]glicerol y [3H]glicerol fueron cuantificados previa separación por CCF o a partir de la fase acuosa, respectivamente. Se observó que la expresión de CB1 y CB2 disminuye en el envejecimiento. Mediante el empleo de los agonistas y antagonistas de CBs se pudo determinar que: mientras la degradación sólo se ve modificada por los antagonistas CB1 y CB2 en sinaptosomas seniles, la síntesis se ve regulada por antagonistas así como también por agonistas de los receptores cannabinoides y esta regulación se da tanto en sinaptosomas adultos como en seniles. Los resultados evidencian un crosstalk entre los receptores cannabinoides y las enzimas que metabolizan al 2-AG, el cual podría ser una importante diana terapéutica para el control del metabolismo de endocannabinoides previniendo la disfunción sináptica observada en el envejecimiento.