Estudio de los efectos antineoplásicos de nuevos análogos de calcitriol con modificaciones en la cadena lateral

Abstract

Clásicamente el calcitriol interviene en la homeostasis fosfocál- cica. Además, inhibe la proliferación celular e induce diferenciación y apoptosis en diferentes líneas celulares malignas aunque su empleo clínico está limitado por su actividad hipercalcemiante. Por esta razón se busca sintetizar análogos que conserven actividad antineoplásica sin modificar la calcemia. Hemos sintetizado tres nuevos análogos de calcitriol, AM27, ML340 y ML344 y evalua- do su acción antineoplásica sobre diferentes líneas celulares tumorales y su actividad calcémica in vivo, comparándola con la ejercida por el calcitriol. Los ensayos de calcemia en ratones CF1 mostraron que los análogos AM27 y ML344 no provocan hipercalcemia mientras que el análogo ML340 resultó ser hiper- calcemiante. Posteriormente se evaluaron los efectos de AM27 yML344 sobre la viabilidad celular (conteo en cámara de Neubauer y WST-1) y la migración celular (ensayo de la herida) en diferentes líneas celulares. El análogo AM27 disminuye la viabilidad de las líneas HN12 y HN13 (carcinomas celulares escamosos) (p<0,01), LM3 (adenocarcinoma mamario murino) (p<0,001), HC11 (células normales de epitelio mamario murino) (p<0,001) y T98G (glioblas- toma multiforme humano) (p<0,05), pero no altera la viabilidad de astrocitos humanos normales. Sin embargo, este análogo no afecta la migración celular de ninguna de las líneas mencionadas. Por otro lado, el análogo ML-344 ejerce una disminución de la viabilidad y la migración celular de las líneas LM3 (p<0,001) y HN12 (p<0,001). La migración celular no se ve afectada por la presencia del análogo en la línea normal HC11. En conclusión, el AM27 posee un efecto diferencial en la viabilidad de células de gliomas respecto a astrocitos normales y el ML344 en la migración entre células de adenocarcinoma mamario y su contraparte no maligna. Estos resultados preliminares indican la necesidad de continuar investigando el potencial terapéutico de estos análogos.