Efecto de allopregnanolona sobre la fisiología reproductiva de la rata hembra

Abstract

Allopregnanolona (ALLO, 3α-hydroxi-5α-pregnan-20-ona) es un metabolito activo derivado de la progesterona (P4) que es sintetizado en el SNC, ovario, placenta y glándulas adrenales. Sus niveles varían a lo largo del ciclo estral y menstrual con un perfil semejante al de la P4. ALLO, es un neuroesteroide conocido por sus efectos inhibitorios centrales a nivel del RGABAA y ha sido recientemente aprobado por la FDA, como formulación acuosa (brexanolona), para el tratamiento de la depresión post-parto. Objetivo general: Estudiar los efectos de ALLO sobre la morfo-fisiología ovárica (funcionalidad del ovocito, cuerpo lúteo y folículos ováricos) diferenciando las acciones en cuatro niveles: central, periférico, local y celular. Metodología: Se utilizaron ratas hembras, adultas vírgenes de las cepas Sprague Dawley y Holtzman, las cuales fueron cicladas diariamente. Para evaluar el efecto central de la administración de ALLO, se realizaron cirugías de canulación intracerebroventricular. Para estudiar el efecto periférico se realizó la extracción e incubación del sistema ex vivo compuesto por el ganglio mesentérico superior- plexo nervioso ovárico-ovario. Para evaluar el efecto local, se realizaron administraciones intrabursa en un modelo pareado. Para evaluar el efecto celular, se realizó un cultivo primario de células de la granulosa ovárica de ratas pre-púberes estimuladas con dietilestilestrol. Los ensayos in vivo se realizaron en el estadio de estro, utilizando animales de ciclos regulares. En cada uno de los experimentos se evaluó la morfometría ovárica, apoptosis, proliferación, angiogénesis, secreción de hormonas, esteroidogénesis, ovulación y peso ovárico. Resultados: Globalmente ALLO produjo un desbalance en los procesos de apoptosis/proliferación y esteroidogénesis ovárica. Puntualmente, a nivel central, alteró la secreción de gonadotrofinas hipofisarias, de forma dependiente del RGABAA, capaces de modificar la funcionalidad ovárica (número de estructuras ováricas, enzimas esteroidogénicas, ovulación y angiogénesis ovárica). Los receptores de P4 ováricos no sufrieron modificaciones significativas. A nivel periférico, el tratamiento, modificó la secreción de neurotransmisores responsables (noradrenalina y óxido nítrico) del control del desarrollo folicular y lúteo, así como también de la esteroidogénesis. A nivel local, se observó la alteración de parámetros morfofisiológicos similares a los que ocurrieron a nivel central, evidenciando una modulación de ALLO sobre el sistema de control parácrino ovárico. Los experimentos in vitro revelaron la acción directa de ALLO sobre las células de la granulosa ováricas, de forma dosis-dependiente. Conclusiones: En base a estos antecedentes, ALLO se postula como una molécula con alto potencial en farmacología clínica, íntimamente involucrada en la fisiología reproductiva femenina, modulando procesos importantes como la apoptosis y esteroidogénesis ovárica. ALLO se presenta como una nueva alternativa terapéutica con gran versatilidad, para el tratamiento de patologías reproductivas, incluyendo el cáncer ovárico.