Diseño, síntesis y evaluación biológica de análogos del calcitriol con un anillo oxolano en su cadena lateral

Abstract

El 1a,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) presenta acciones antineoplásicas en varios tipos de cáncer pero su utilidad como agente antitumoral es limitada debido a su actividad hipercalcemiante. Se han sintetizado diversos análogos del calcitriol en búsqueda de alguno que demuestre actividad antitumoral sin producir efectos calcémicos. El objetivo de este trabajo es el diseño y síntesis de nuevos análogos del calcitriol con un anillo oxolano en la cadena lateral y su posterior evaluación biológica en ensayos de calcemia y de viabilidad y migración celular, comparando los efectos de los mismos con los ejercidos por el calcitriol. Los análogos AM-27, AM-28, ZG-610, ZG- 611, AM-122, AM-123, AM-86, AM-93 se sintetizaron poniendo a punto una ruta sintética que parte como sustrato inicial del Diol de Inhoffen-Lythgoe y que permite obtener intermedios sintéticos clave, dándonos acceso a un abanico de pares de epímeros de análogos del calcitrol con un anillo oxolano en su cadena lateral de una manera rápida, versátil y con buenos rendimientos. Se evaluó la actividad hipercalcemiante de los nuevos análogos utilizando ratones CF1, a los cuales se les administraron intraperitonealmente dosis de 5 μg/kg peso diariamente durante 4 días. Ninguno de los análogos generó hipercalcemia a la dosis ensayada (ANOVA, p>0,05). Se observó una disminución de la viabilidad celular de la línea HCT116 (carcinoma colorrectal) con AM-86 (ANOVA, p<0,001) y ZG-610 (p<0,05) y una reducción de la migración celular con AM-86 (p<0,05), ZG-610 (p<0,05), AM-123 (p<0,001) y AM-93 (p<0,01). En la línea celular LM3 (adenocarcinoma mamario) los análogos AM-86, ZG-610 y AM-122 ensayados hasta el momento no demostraron poseer efecto en la migración celular. En conclusión, los resultados sugieren que la modificación de la cadena lateral del calcitriol con un anillo oxolano genera derivados que no inducen hipercalcemia,algunos de los cuales demuestran ejercer efectos antitumorales