Iridoid esters from Valeriana pavonii Poepp. & Endl. as GABAA modulators: Structural insights in their binding mode and structure-activity relationship

Abstract

Contexto: Valeriana pavonii Poepp. & Endl. (Caprifoliaceae), es una planta utilizada en la medicina tradicional como tranquilizante en Colombia. Los extractos de valeriana han sido ampliamente utilizados desde la antigüedad por sus propiedades sedantes y ansiolíticas; sin embargo, la forma como sus metabolitos activos, entre ellos los iridoides, interactúan sobre sus respectivas dianas no es del todo conocida. Objetivos: Aislar e identificar ésteres iridoides activos de V. pavonii. Realizar ensayos de inhibición in vitro y análisis computacionales para estudiar su posible interacción en el sitio benzodiazepínico del receptor GABAA. Métodos: Se obtuvieron dos compuestos a partir de fracciones de diclorometano y éter de petróleo de V. pavonii, respectivamente, mediante técnicas cromatográficas. La elucidación estructural se realizó mediante RMN y análisis espectroscópicos. Se llevaron a cabo ensayos de inhibición in vitro de la unión del 3 H-flunitrazepam (3 H-FNZ) al sitio de unión de las benzodiacepinas del receptor GABAA (BDZ-bs del receptor GABAA). Resultados: Dos ésteres iridoides, valepotriatos de tipo hidrina (compuestos 1 y 2), fueron reportados por primera vez en V. pavonii. Ambos iridoides, 1 y 2, inhibieron la unión de 3 H-FNZ en el BDZ-bs del receptor GABAA (40% a 300 µM). Los estudios de docking y los cálculos MMGBSA revelaron que estos compuestos presentaban interacciones moleculares con residuos cruciales del sitio de la benzodiazepina, similares a las observadas para fármacos como el flunitrazepam, el diazepam y el flumazenil. Conclusiones: Estos hallazgos contribuyen a comprender la actividad in vivo de extractos de Valeriana pavonni sobre el sistema nervioso central, los cuales mostraron efectos prometedores, especialmente como anticonvulsivantes, sedantes-hipnóticos y antidepresivos, a través de la modulación del sistema GABAérgico por valepotriatos de tipo hidrina y sus derivados.

Context: Valeriana pavonii Poepp. & Endl. (Caprifoliaceae), is a plant used in traditional medicine as a tranquilizer in Colombia. Valerian extracts have been widely used since ancient times for their sedative and anxiolytic properties; however, the way its active metabolites, including iridoids, interact on their respective targets is not fully understood. Aims: To isolate and identificate active iridoid esters from V. pavonii. Perform in vitro inhibition assays and computational analyses to study their possible interaction on the benzodiazepine site of the GABAA receptor. Methods: Two compounds were obtained from dichloromethane and petroleum ether fractions of V. pavonii, respectively, by chromatographic techniques. The structural elucidation was performed by NMR and spectroscopic analyses. In vitro inhibition assays of the binding of 3H-flunitrazepam (3H-FNZ) for the benzodiazepine binding site of the GABAA receptor (BDZ-bs of the GABAA receptor) were carried out. Results: Two iridoid esters, hydrine-type valepotriates (compounds 1 and 2), were reported for the first time in V. pavonii. Both iridoids, 1 and 2, inhibited the binding of 3H-FNZ on the BDZ-bs of the GABAA receptor (40% at 300 μM). Docking studies and MMGBSA calculations revealed that these compounds exhibited molecular interactions with crucial residues of the benzodiazepine site, similar to those observed for drugs like flunitrazepam, diazepam, and flumazenil. Conclusions: These findings contribute to understanding the in vivo activity of extracts of Valeriana pavonni on the central nervous system, which showed promising effects, especially as anticonvulsants, sedative-hypnotics, and antidepressants, through the modulation of the GABAergic system by hydrine-type valepotriates and its derivatives.