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dc.contributor.author
González Gómez, Leydi Carolina
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dc.contributor.author
Medina, Nelsy Beatriz
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dc.contributor.author
Sanz Blasco, Sara Isabel
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dc.contributor.author
Gravielle, Maria Clara
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dc.date.available
2024-02-21T14:10:38Z
dc.date.issued
2023-07
dc.identifier.citation
González Gómez, Leydi Carolina; Medina, Nelsy Beatriz; Sanz Blasco, Sara Isabel; Gravielle, Maria Clara; Diazepam-Induced Down-Regulation of the GABAA receptor α1 Subunit, as mediated by the activation of L-Type Voltage-Gated calcium Channel/Ca2+/Protein kinase a signaling cascade; Elsevier Ireland; Neuroscience Letters; 810; 7-2023; 1-7
dc.identifier.issn
0304-3940
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/227817
dc.description.abstract
Benzodiazepines are among the most prescribed drug class worldwide to treat disorders such as anxiety, insomnia, muscle spasticity, and convulsive disorders, and to induce presurgical sedation. Although benzodiazepines exhibit a high therapeutic index and low toxicity in short-term treatments, prolonged administration induces tolerance to most of their therapeutic actions. The mechanism of this tolerance remains unclear. The central actions of benzodiazepines are mediated by binding to GABAA receptors, which mediate most fast inhibitory transmission in the brain. The majority of GABAA receptors are composed of two α-(1–6), two β-(1–3) and one γ-subunits (1–3). In a previous report, we demonstrated that the prolonged exposure of cerebrocortical neurons to diazepam produces a transcriptional repression of the GABAA receptor α1 subunit gene via a mechanism dependent on the activation of L-type voltage-gated calcium channels (L-VGCCs). The results reported here confirm that the diazepam-induced downregulation of the α1 subunit is contingent upon calcium influx from extracellular space. In addition, this regulatory mechanism involves the activation of protein kinase A (PKA) and is accompanied by the activation of two transcription factors, the cAMP-response element-binding protein (CREB) and the inducible cAMP early repressor (ICER). Together, our results suggest that diazepam s activation of an L-VGCC/Ca2+/PKA/CREB-ICER signaling pathway is responsible for the regulation of GABAA receptors. This elucidation of the intracellular signaling cascade activated by a prolonged benzodiazepine exposure, itself potentially involved in the development of tolerance, may contribute to locating molecular targets for future therapeutic interventions.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Elsevier Ireland
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
BENZODIAZEPINES
dc.subject
CEREBROCORTICAL NEURONS
dc.subject
TOLERANCE
dc.subject.classification
Neurociencias
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
Diazepam-Induced Down-Regulation of the GABAA receptor α1 Subunit, as mediated by the activation of L-Type Voltage-Gated calcium Channel/Ca2+/Protein kinase a signaling cascade
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2024-02-20T12:22:31Z
dc.journal.volume
810
dc.journal.pagination
1-7
dc.journal.pais
Irlanda
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dc.description.fil
Fil: González Gómez, Leydi Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Medina, Nelsy Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Sanz Blasco, Sara Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gravielle, Maria Clara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.journal.title
Neuroscience Letters
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0304394023003178
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2023.137358
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