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dc.contributor.author
Alsenani, Tahani A.
dc.contributor.author
Rodríguez, María Margarita
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dc.contributor.author
Ghiglione, Barbara
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dc.contributor.author
Taracila, Magdalena A.
dc.contributor.author
Mojica, Maria F.
dc.contributor.author
Rojas, Laura J.
dc.contributor.author
Hujer, Andrea M.
dc.contributor.author
Gutkind, Gabriel Osvaldo
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dc.contributor.author
Bethel, Christopher R.
dc.contributor.author
Rather, Philip N.
dc.contributor.author
Introvigne, Maria Luisa
dc.contributor.author
Prati, Fabio
dc.contributor.author
Caselli, Emilia
dc.contributor.author
Power, Pablo
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dc.contributor.author
van den Akker, Focco
dc.contributor.author
Bonomo, Robert A.
dc.date.available
2024-01-31T13:21:31Z
dc.date.issued
2023-01
dc.identifier.citation
Alsenani, Tahani A.; Rodríguez, María Margarita; Ghiglione, Barbara; Taracila, Magdalena A.; Mojica, Maria F.; et al.; Boronic Acid Transition State Inhibitors as Potent Inactivators of KPC and CTX-M β-Lactamases: Biochemical and Structural Analyses; American Society for Microbiology; Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 67; 1; 1-2023; 1-10
dc.identifier.issn
0066-4804
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/225318
dc.description.abstract
Design of novel β-lactamase inhibitors (BLIs) is one of the currently accepted strategies to combat the threat of cephalosporin and carbapenem resistance in Gram-negative bacteria. Boronic acid transition state inhibitors (BATSIs) are competitive, reversible BLIs that offer promise as novel therapeutic agents. In this study, the activities of two α-amido-β-triazolylethaneboronic acid transition state inhibitors (S02030 and MB_076) targeting representative KPC (KPC-2) and CTX-M (CTX-M-96, a CTX-M-15-type extended-spectrum β-lactamase [ESBL]) β-lactamases were evaluated. The 50% inhibitory concentrations (IC50s) for both inhibitors were measured in the nanomolar range (2 to 135 nM). For S02030, the k2/K for CTX-M-96 (24,000 M21 s21) was twice the reported value for KPC-2 (12,000 M21 s21); for MB_076, the k2/K values ranged from 1,200 M21 s21 (KPC-2) to 3,900 M21 s21 (CTX-M-96). Crystal structures of KPC-2 with MB_076 (1.38-Å resolution) and S02030 and the in silico models of CTX-M-96 with these two BATSIs show that interaction in the CTX-M-96–S02030 and CTX-M-96–MB_076 complexes were overall equivalent to that observed for the crystallographic structure of KPC-2–S02030 and KPC-2–MB_076. The tetrahedral interaction surrounding the boron atom from S02030 and MB_076 creates a favorable hydrogen bonding network with S70, S130, N132, N170, and S237. However, the changes from W105 in KPC-2 to Y105 in CTX-M-96 and the missing residue R220 in CTX-M-96 alter the arrangement of the inhibitors in the active site of CTX-M-96, partially explaining the difference in kinetic parameters. The novel BATSI scaffolds studied here advance our understanding of structure-activity relationships (SARs) and illustrate the importance of new approaches to β-lactamase inhibitor design.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
American Society for Microbiology
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
dc.subject
BORONATE
dc.subject
CARBAPENEMASE
dc.subject
CTX-M
dc.subject
CTX-M-96
dc.subject
ESBL
dc.subject
KPC
dc.subject
KPC-2
dc.subject
MB_076
dc.subject
S02030
dc.subject
Β-LACTAMASES
dc.subject.classification
Bioquímica y Biología Molecular
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dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
Boronic Acid Transition State Inhibitors as Potent Inactivators of KPC and CTX-M β-Lactamases: Biochemical and Structural Analyses
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2024-01-25T14:07:51Z
dc.journal.volume
67
dc.journal.number
1
dc.journal.pagination
1-10
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.journal.ciudad
Washington
dc.description.fil
Fil: Alsenani, Tahani A.. Case Western Reserve University School of Medicine; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Rodríguez, María Margarita. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina
dc.description.fil
Fil: Ghiglione, Barbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular; Argentina
dc.description.fil
Fil: Taracila, Magdalena A.. Case Western Reserve University School of Medicine; Estados Unidos. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Mojica, Maria F.. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados Unidos. Case Western Reserve University School of Medicine; Estados Unidos. Cleveland VAMC Center for Antimicrobial Resistance and Epidemiology; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Rojas, Laura J.. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados Unidos. Cleveland VAMC Center for Antimicrobial Resistance and Epidemiology; Estados Unidos. Case Western Reserve University School of Medicine; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Hujer, Andrea M.. Case Western Reserve University School of Medicine; Estados Unidos. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Gutkind, Gabriel Osvaldo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bethel, Christopher R.. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Rather, Philip N.. University of Emory; Estados Unidos. Atlanta VA Medical Center; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Introvigne, Maria Luisa. Università di Modena e Reggio Emilia; Italia
dc.description.fil
Fil: Prati, Fabio. Università di Modena e Reggio Emilia; Italia
dc.description.fil
Fil: Caselli, Emilia. Università di Modena e Reggio Emilia; Italia
dc.description.fil
Fil: Power, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular; Argentina
dc.description.fil
Fil: van den Akker, Focco. Case Western Reserve University School of Medicine; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Bonomo, Robert A.. Case Western Reserve University School of Medicine; Estados Unidos. Cleveland VAMC Center for Antimicrobial Resistance and Epidemiology; Estados Unidos
dc.journal.title
Antimicrobial Agents and Chemotherapy
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.00930-22
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1128/aac.00930-22
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