Análisis comparativo de histonas y sus modificaciones post traduccionales en tripanosomátidos

Abstract

Los tripanosomátidos son un grupo de parásitos causantes de enfermedades en animales y humanos que incluyen a los TriTryps: Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei y Leishmania spp. Las histonas son proteínas muy conservadas evolutivamente y gran parte de sus modificaciones post traduccionales (MPTs) y funciones también se conservan. Si bien los tripanosomátidos poseen las cuatro histonas canónicas (H2A, H2B, H3 y H4), la histona linker H1 e histonas variantes (H2Az, H2Bv, H3v; H4v sólo en T. brucei), sus secuencias son las menos conservadas entre los eucariotas. En este trabajo realizamos una comparación minuciosa entre las histonas canónicas y variantes de los TriTryps con organismos modelo. Mediante un análisis de bases de datos de proteómica y de secuencias primarias, pudimos observar que la histona H4 se encuentra altamente conservada en todos los organismos, mientras que en el resto de las histonas hay características propias de los TriTryps y algunas únicas en T. cruzi. Sólo la histona H1 de T. cruzi, presenta un sitio fosforilable involucrado en la localización celular y compactación de la cromatina. H2Az, presenta 9 residuos acetilables en el extremo amino terminal de los TriTryp, donde K54 y K58, sólo se acetilan en T. cruzi. Las H3 de los TriTryps, son relevantes por ser blanco de MPTs que regulan el ciclo celular y carecen de un dominio KAPRKGL, altamente conservado en organismos modelo. A partir de un análisis filogenético observamos que las H3 y H3v de los TriTryps evolucionaron independientemente de las de organismos modelo. Por otra parte, comparando sus estructuras predichas con AlphaFold, encontramos que residuos claves de H3, como H3K76, presentan conservación estructural con residuos presentes en H3v pudiendo ser blanco de las mismas metiltransferasas.Dado que las histonas de los TriTryps exhiben peculiaridades respecto a las de otros eucariotas su estudio presenta el potencial de abrir camino para el hallazgo de targets terapéuticos.