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dc.contributor.author
Marasco, Luciano Edmundo
dc.contributor.author
Dujardin, Gwendal
dc.contributor.author
Sousa Luís, Rui
dc.contributor.author
Liu, Ying Hsiu
dc.contributor.author
Stigliano, Jose Nicolas
dc.contributor.author
Nomakuchi, Tomoki
dc.contributor.author
Proudfoot, Nick J.
dc.contributor.author
Krainer, Adrian R.
dc.contributor.author
Kornblihtt, Alberto Rodolfo
dc.date.available
2023-09-22T17:48:16Z
dc.date.issued
2022-06
dc.identifier.citation
Marasco, Luciano Edmundo; Dujardin, Gwendal; Sousa Luís, Rui; Liu, Ying Hsiu; Stigliano, Jose Nicolas; et al.; Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy; Cell Press; Cell; 185; 12; 6-2022; 2057-2070
dc.identifier.issn
0092-8674
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/212785
dc.description.abstract
Spinal muscular atrophy (SMA) is a motor-neuron disease caused by mutations of the SMN1 gene. The human paralog SMN2, whose exon 7 (E7) is predominantly skipped, cannot compensate for the lack of SMN1. Nusinersen is an antisense oligonucleotide (ASO) that upregulates E7 inclusion and SMN protein levels by displacing the splicing repressors hnRNPA1/A2 from their target site in intron 7. We show that by promoting transcriptional elongation, the histone deacetylase inhibitor VPA cooperates with a nusinersen-like ASO to promote E7 inclusion. Surprisingly, the ASO promotes the deployment of the silencing histone mark H3K9me2 on the SMN2 gene, creating a roadblock to RNA polymerase II elongation that inhibits E7 inclusion. By removing the roadblock, VPA counteracts the chromatin effects of the ASO, resulting in higher E7 inclusion without large pleiotropic effects. Combined administration of the nusinersen-like ASO and VPA in SMA mice strongly synergizes SMN expression, growth, survival, and neuromuscular function.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Cell Press
dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
ALTERNATIVE SPLICING
dc.subject
ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE THERAPY
dc.subject
CHROMATIN
dc.subject
HISTONE ACETYLATION
dc.subject
SPINAL MUSCULAR ATROPHY
dc.subject
TRANSCRIPTIONAL ELONGATION
dc.subject.classification
Bioquímica y Biología Molecular
dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
dc.title
Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2023-06-30T10:47:20Z
dc.journal.volume
185
dc.journal.number
12
dc.journal.pagination
2057-2070
dc.journal.pais
Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Marasco, Luciano Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Dujardin, Gwendal. University of Oxford; Reino Unido
dc.description.fil
Fil: Sousa Luís, Rui. Universidade Nova de Lisboa; Portugal
dc.description.fil
Fil: Liu, Ying Hsiu. No especifíca;
dc.description.fil
Fil: Stigliano, Jose Nicolas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Nomakuchi, Tomoki. No especifíca;
dc.description.fil
Fil: Proudfoot, Nick J.. University of Oxford; Reino Unido
dc.description.fil
Fil: Krainer, Adrian R.. No especifíca;
dc.description.fil
Fil: Kornblihtt, Alberto Rodolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.journal.title
Cell
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.031
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