Análisis de la interacción virus-hospedador a nivel hepático en la patogenia de la infección crónica por HBV

Abstract

Introducción y Objetivos: En la patogenia de la infección crónica por el virus de hepatitis B (HBV) el sistema inmunitario no logra establecer una respuesta efectiva lo cual resulta en la persistencia viral. A su vez, el virus, a través de la expresión temporal de diversas proteínas promueve un estatus inmunotoletrante. Sin embargo, ha sido poco explorado el papel del microambiente hepático y su relación con los antígenos virales en el contexto de la injuria hepática. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la interacción entre la respuesta inmune intrahepática y la actividad viral en relación al daño hepático observado.Materiales y Métodos: En biopsias hepáticas fijadas en formol e incluidas en parafina de 30 adultos con hepatitis B crónica, libres de tratamiento, 40% HBeAg+, se evaluó por inmunohistoquímica: 1) la frecuencia en el infiltrado hepático de LTh (CD4+), LTh1 (Tbet+), LTh17 (IL-17A+), LTreg (FoxP3+) y LTc (CD8+) a nivel portal/periportal (P/P) y lobulillar [Recuento: linfocitos+/linfocitos totales a nivel P/P y linfocitos lobulillares+/campo, respectivamente (400X)], 2) la expresión del marcador de agotamiento PD-1 en las células del infiltrado y 3) la expresión hepática de los antígenos de superficie (HBsAg) y core (HBcAg). Se determinó la actividad histológica y el estadio de fibrosis mediante el KNODELL modificado y METAVIR.Resultados: Se identificaron a nivel P/P todas las poblaciones linfocitarias, con predominio de los LTh; mientras que a nivel lobulillar se observaron solo LTc y LTreg. Respecto a los parámetros de daño hepático, se observó mayor frecuencia de LTh P/P (p=0,02, Mann-Whitney) y LTc lobulillares (p=0,42; T test-Welch) en los casos con mayor severidad de hepatitis. La expresión de PD-1 se detectó en un bajo porcentaje de células del infiltrado y solo en un grupo reducido de casos, mayoritariamente HBeAg+. En cuanto al perfil de expresión antigénico viral, en la mayoría de los casos se identificó un patrón hepático de mutua exclusión dado que en el 86,66% de los casos se observó expresión del HBcAg en ausencia de marcación del HBsAg (p=0,002, Fisher). A su vez, todos los pacientes con expresión de HBcAg+ a nivel hepático fueron HBeAg+ (p=0,0003; Fisher), asociándose estos casos a mayor severidad de hepatitis (p=0,006; Fisher) y mayor frecuencia de LTh P/P (P=0,04; T test-Welch) y de LTreg tanto P/P (p=0,03; T test) como lobulillar (p=0,03; Mann-Whitney). Conclusiones: La interacción dinámica entre la respuesta inmune y la actividad viral determinan el curso de la infección crónica por HBV. En el presente trabajo se observaron distintos perfiles de expresión antigénica en donde la presencia hepática del HBcAg reflejaría un estadio de replicación viral activa asociada al status HBeAg+. Durante este estadio se favorecería el microambiente hepático regulador, con un aumento de LTreg tanto P/P como lobulillar tendientes a mantener la cronicidad de la infección. Finalmente, se destaca el rol clave de los LTc lobulillares en el proceso de injuria hepática.