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dc.contributor.author
Echeverría, Emiliana Beatriz
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dc.contributor.author
Ripoll, Sonia
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dc.contributor.author
Fabian, Lucas Emanuel
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dc.contributor.author
Shayo, Carina Claudia
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dc.contributor.author
Monczor, Federico
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dc.contributor.author
Fernandez, Natalia Cristina
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dc.date.available
2023-09-14T13:03:43Z
dc.date.issued
2022-04
dc.identifier.citation
Echeverría, Emiliana Beatriz; Ripoll, Sonia; Fabian, Lucas Emanuel; Shayo, Carina Claudia; Monczor, Federico; et al.; Novel inhibitors of phosphorylation independent activity of GRK2 modulate cAMP signaling; Wiley Blackwell Publishing, Inc; Pharmacology Research and Perspectives; 10; 2; 4-2022; 1-14
dc.identifier.issn
2052-1707
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/211485
dc.description.abstract
G protein-coupled receptors kinase 2 (GRK2) plays a major role in receptor regulation and, as a consequence, in cell biology and physiology. GRK2-mediated receptor desensitization is performed by its kinase domain, which exerts receptor phosphorylation promoting G protein uncoupling and the cessation of signaling, and by its RGS homology (RH) domain, able to interrupt G protein signaling. Since GRK2 activity is exacerbated in several pathologies, many efforts to develop inhibitors have been conducted. Most of them were directed toward GRK2 kinase activity and showed encouraging results on in vitro systems and animal models. Nevertheless, limitations including unspecific effects or pharmacokinetics issues prevented them from advancing to clinical trials. Surprisingly, even though the RH domain demonstrated the ability to desensitize GPCRs, this domain has been less explored. Herein, we show in vitro activity of a series of compounds that, by inhibiting GRK2 RH domain, increase receptor cAMP response, avoid GRK2 translocation to the plasma membrane, inhibit coimmunoprecipitation of GRK2 with Gαs subunit of heterotrimeric G protein, and prevent receptor desensitization. Also, we preliminarily evaluated candidates’ ADMET properties and observed suitable lipophilicity and cytotoxicity. These novel inhibitors of phosphorylation-independent actions of GRK2 might be useful in elucidating other RH domain roles and lay the foundation for the development of innovative pharmacologic therapy for diseases where GRK2 activity is exacerbated.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Wiley Blackwell Publishing, Inc
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
dc.subject
CADD
dc.subject
DESENSITIZATION
dc.subject
GPCR
dc.subject
GRK2
dc.subject
RGS
dc.subject.classification
Medicina Química
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
Novel inhibitors of phosphorylation independent activity of GRK2 modulate cAMP signaling
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2023-07-06T14:23:47Z
dc.journal.volume
10
dc.journal.number
2
dc.journal.pagination
1-14
dc.journal.pais
Reino Unido
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dc.description.fil
Fil: Echeverría, Emiliana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Ripoll, Sonia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Fabian, Lucas Emanuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentina
dc.description.fil
Fil: Shayo, Carina Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Monczor, Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Fernandez, Natalia Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.journal.title
Pharmacology Research and Perspectives
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/prp2.913
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1002/prp2.913
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