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dc.contributor.author
Llanos, Manuel A.
dc.contributor.author
Alberca, Lucas Nicolás
dc.contributor.author
Ruiz, María Daniela
dc.contributor.author
Sbaraglini, María L.
dc.contributor.author
Miranda, Cristian Gabriel
dc.contributor.author
Pino Martínez, Agustina María
dc.contributor.author
Fraccaroli, Laura Virginia
dc.contributor.author
Carrillo, Carolina
dc.contributor.author
Alba Soto, Catalina Dirney
dc.contributor.author
Gavernet, Luciana
dc.contributor.author
Talevi, Alan
dc.date.available
2023-08-18T14:56:15Z
dc.date.issued
2022-12
dc.identifier.citation
Llanos, Manuel A.; Alberca, Lucas Nicolás; Ruiz, María Daniela; Sbaraglini, María L.; Miranda, Cristian Gabriel; et al.; A combined ligand and target-based virtual screening strategy to repurpose drugs as putrescine uptake inhibitors with trypanocidal activity; Springer; Journal of Computer-Aided Molecular Design; 37; 2; 12-2022; 75-90
dc.identifier.issn
0920-654X
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/208733
dc.description.abstract
Chagas disease, also known as American trypanosomiasis, is a neglected tropical disease caused by the protozoa Trypanosoma cruzi, affecting nearly 7 million people only in the Americas. Polyamines are essential compounds for parasite growth, survival, and differentiation. However, because trypanosomatids are auxotrophic for polyamines, they must be obtained from the host by specific transporters. In this investigation, an ensemble of QSAR classifiers able to identify polyamine analogs with trypanocidal activity was developed. Then, a multi-template homology model of the dimeric polyamine transporter of T. cruzi, TcPAT12, was created with Rosetta, and then refined by enhanced sampling molecular dynamics simulations. Using representative snapshots extracted from the trajectory, a docking model able to discriminate between active and inactive compounds was developed and validated. Both models were applied in a parallel virtual screening campaign to repurpose known drugs as anti-trypanosomal compounds inhibiting polyamine transport in T. cruzi. Montelukast, Quinestrol, Danazol, and Dutasteride were selected for in vitro testing, and all of them inhibited putrescine uptake in biochemical assays, confirming the predictive ability of the computational models. Furthermore, all the confirmed hits proved to inhibit epimastigote proliferation, and Quinestrol and Danazol were able to inhibit, in the low micromolar range, the viability of trypomastigotes and the intracellular growth of amastigotes.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Springer
dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
CHAGAS DISEASE
dc.subject
DOCKING
dc.subject
MOLECULAR DYNAMICS
dc.subject
QSAR
dc.subject
TCPAT12
dc.subject
VIRTUAL SCREENING
dc.subject.classification
Enfermedades Infecciosas
dc.subject.classification
Ciencias de la Salud
dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
dc.subject.classification
Bioquímica y Biología Molecular
dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
dc.title
A combined ligand and target-based virtual screening strategy to repurpose drugs as putrescine uptake inhibitors with trypanocidal activity
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2023-06-23T17:23:30Z
dc.journal.volume
37
dc.journal.number
2
dc.journal.pagination
75-90
dc.journal.pais
Alemania
dc.journal.ciudad
Berlin
dc.description.fil
Fil: Llanos, Manuel A.. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencas Exactas. Laboratorio de Investigación y Desarrollo de Bioactivos; Argentina
dc.description.fil
Fil: Alberca, Lucas Nicolás. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencas Exactas. Laboratorio de Investigación y Desarrollo de Bioactivos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Ruiz, María Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein". Fundación Pablo Cassará. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Sbaraglini, María L.. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencas Exactas. Laboratorio de Investigación y Desarrollo de Bioactivos; Argentina
dc.description.fil
Fil: Miranda, Cristian Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Pino Martínez, Agustina María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Fraccaroli, Laura Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein". Fundación Pablo Cassará. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Carrillo, Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein". Fundación Pablo Cassará. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Alba Soto, Catalina Dirney. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gavernet, Luciana. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencas Exactas. Laboratorio de Investigación y Desarrollo de Bioactivos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Talevi, Alan. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencas Exactas. Laboratorio de Investigación y Desarrollo de Bioactivos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.journal.title
Journal of Computer-Aided Molecular Design
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://link.springer.com/10.1007/s10822-022-00491-0
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1007/s10822-022-00491-0
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