Eficacia de los inhibidores de la esterol 14-demetilasa en modelos animales de infección con Trypanosoma cruzi: una revisión sistemática

Abstract

El desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas es escaso. El reposicionamiento de fármacos es una alternativa rápida y de bajo costo para identificar compuestos en uso clínico con actividad anti-Trypanosoma cruzi. Desarrollados para el tratamiento de micosis profundas, los inhibidores de la esterol 14-demetilasa (CYP50) emergieron como alternativas terapéuticas. Luego de resultados alentadores en modelos in vitro e in vivo, los azoles posaconazol y E1224 fueron evaluados en ensayos clínicos. Sin embargo, los pacientes tratados con azoles presentaron mayores fallas terapéuticas comparados con aquellos que recibieron el tratamiento convencional con benznidazol. El objetivo de este trabajo fue realizar una revisión sistemática (RS) de la eficacia de los inhibidores de CYP50 en modelos animales de infección con T. cruzi. El protocolo fue registrado en la base PROSPERO (#205000). Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed y Embase empleando filtros validados para identificar artículos originales sin restricción de idioma ni fecha de publicación que evalúen la eficacia de los inhibidores de CYP50 en modelos in vivo de infección experimental con T. cruzi. De los artículos seleccionados se extrajeron datos de la especie animal, de la cepa de T. cruzi, del modelo de infección utilizado, de las variables experimentales y los criterio(s) de cura. Se incluyeron cincuenta artículos, los cuales describen 126 modelos animales (105 en fase aguda, 5 en fase aguda tardía y 16 en fase crónica), empleando ratón (Mus musculus) (n=121) y perro (Canis familiaris) (n=5). Las cepas parasitarias más utilizadas fueron Y (n=53), Colombiana (n=18) y CL (n=15), inoculadas por vía intraperitoneal (91%), con cargas parasitarias de entre 3x10 y 1x106. De los 67 inhibidores de la CYP50 evaluados, los más estudiados fueron posaconazol (n=16) y ketoconazol (n=10). Las variables para determinar eficacia fueron principalmente parasitemia, mortalidad e histopatología y como criterios de cura, qPCR en sangre y/o tejidos y reactivación de parasitemia post-inmunosupresión. Los modelos animales de infección con T. cruzi disponibles presentan heterogeneidad en las condiciones experimentales y en los criterios de cura, dificultando la comparación entre ensayos. Esta RS sienta el precedente para continuar con la evaluación de riesgo de sesgo y la realización de meta-análisis para determinar la eficacia global de los inhibidores de la CYP50 en modelos de infección con T. cruzi, contribuyendo así a la reducción del uso de animales de experimentación, y mejorando a su vez, la predictibilidad de los modelos in vivo y su transferencia a ensayos clínicos.