Exploración de insecticidas Gabaérgicos: Interacción con el receptor GABAa y con membranas biológicas

Abstract

El receptor GABAA de insectos (RDL) es un blanco importante para insecticidas naturales y artificiales que actúan bloqueando el canal e inhibiendo el flujo de iones a través de él. Nuestro objetivo consiste en caracterizar el sitio de unión del insecticida Fluralaner, sitio denominado antagonista no competitivo II (NCA-II), para desarrollar herramientas que nos permitan obtener nuevos compuestos insecticidas que compartan este mismo sitio de interacción. Además, pretendemos evaluar si estos compuestos son capaces de interactuar con la membrana donde está embebido el receptor y modularlo. En nuestro grupo se desarrollaron, mediante modelado por homología, distintos modelos 3D del homopentámero RDL de Aedes aegypti, debido a que no existe una estructura cristalográfica disponible. Se utilizaron distintos templados, correspondientes a diferentes estados conformacionales del canal. Mediante ensayos de Docking Molecular, hemos evaluado la performance de los modelos con el propósito de determinar cuál de ellos es capaz de replicar la pose de unión del Fluralaner. El modelo obtenido a partir del templado 3RHW (PDB ID), que posee una conformación abierta del canal, fue el que mejor replicó tanto las interacciones reportadas por ensayos bioquímicos, como así también la orientación espacial de la molécula de Fluralaner en el sitio de bloqueo del receptor. Estos ensayos de Docking Molecular del Fluralaner en el sitio NCA-II nos permitieron seleccionar un modelo del receptor GABAA de Aedes aegypti que reproduce lo reportado por trabajos anteriores. Actualmente estamos llevando a cabo simulaciones de Dinámica Molecular de detalle atómico de distintos sistemas que nos permitirán caracterizar la interacción membrana-ligando como así también la interacción membrana-receptor-ligando, para evaluar posibles efectos moduladores.