Implicancias de la proteína transportadora BCRP/ABCG2 en la farmacocinética y eliminación láctea del antihelmíntico Monepantel en bovinos

Abstract

Monepantel (MNP) es un fármaco antihelmíntico recientemente introducido para el control de nematodes gastrointestinales en ovinos. A corto plazo, una nueva formulación comercial de MNP será introducida en el mercado farmacéutico veterinario para ser utilizada en bovinos. Luego de su administración oral, MNP es rápidamente metabolizado a monepantel sulfona (MNPSO2) en ovinos. Sin embargo, no existen datos publicados sobre la farmacocinética y la excreción láctea de MNP en bovinos. Dado que en la actualidad el uso combinado de fármacos antiparasitarios se presenta como una estrategia para retardar la aparición de resistencia, resulta necesario evaluar las potenciales interacciones farmacocinéticas que puedan ocurrir entre los fármacos coadministrados. El objetivo de este trabajo fue estudiar en: 1) Ensayos in vivo en bovinos lecheros la disposición cinética y patrón de eliminación láctea de MNP y oxfendazole (OFZ) luego de su administración individual y co-administrado con el antihelmíntico OFZ. 2) Ensayos in vitro el rol de la proteína de resistencia al cáncer mamario (BCRP/ABCG2) en el transporte de MNP utilizando una línea celular transfectada con el gen bovino de la BCRP (MDCKII-bABCG2). Dieciocho bovinos en período de lactancia divididos en tres grupos (n=6) fueron tratados con MNP (2.5 mg/kg), (OFZ) (10 mg/kg) ó co-administrado con ambos antihelmínticos por vía oral. Muestras seriadas de sangre y leche fueron colectadas entre 0 y 177 h post-tratamiento. Las concentraciones de MNP, OFZ y sus metabolitos fueron analizadas por HPLC con detección UV. MNPSO2 fue el principal metabolito detectado en plasma y leche postadministración de MNP. Su concentración en plasma, expresada como ABC, fue 23 veces mayor comparada con MNP. Asimismo, MNPSO2 fue ampliamente eliminado por leche, con una disponibilidad 6.75 veces mayor a la obtenida en plasma. No se observaron modificaciones cinéticas significativas en plasma y leche luego de la co-administración con OFZ, en ninguna de las moléculas/metabolitos estudiados. Los estudios in vitro sobre el transporte de MNP mediado por bABCG2 mostraron un pasaje preferencial de MNPSO2 desde el compartimento basolateral al apical (B>A), con una tasa de eflujo (B-A/A-B) de 4.29 ± 0.87. Asimismo, la co-incubación con OFZ causó una disminución significativa del eflujo de MNPSO2 (30%). Los resultados obtenidos hasta el momento muestran una alta tasa de eliminación por leche de MNP y su principal metabolito MNPSO2 en bovinos lecheros. Dicha acumulación podría ser mediada por la actividad secretoria de BCRP en la glándula mamaria. Sin embargo, se requieren futuros estudios que permitan corroborar las potenciales interacciones farmacocinéticas mediadas por este transportador celular y su participación en la acumulación de residuos de MNP en leche, con el fin de establecer su posible uso en animales en lactación a través de la determinación de periodos de retiro que aseguren la calidad-higiénico sanitaria de los alimentos.