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Artículo

Repositioning tolcapone as a potent inhibitor of transthyretin amyloidogenesis and associated cellular toxicity

Sant’Anna, Ricardo; Gallego, Pablo; Robinson, Lei Z.; Pereira Henriques, Alda; Ferreira, Nelson; Pinheiro, Francisca; Esperante, SebastianIcon ; Pallares, Irantzu; Huertas, Oscar; Almeida, Maria Rosario; Reixach, Natalia; Insa, Raul; Velazquez Campoy, Adrian; Reverter, David; Reig, Nuria; Ventura, Salvador
Fecha de publicación: 02/2016
Editorial: Nature Publishing Group
Revista: Nature Communications
e-ISSN: 2041-1723
Idioma: Inglés
Tipo de recurso: Artículo publicado
Clasificación temática:
Biotecnología relacionada con la Salud

Resumen

Transthyretin (TTR) is a plasma homotetrameric protein implicated in fatal systemic amyloidoses. TTR tetramer dissociation precedes pathological TTR aggregation. Native state stabilizers are promising drugs to treat TTR amyloidoses. Here we repurpose tolcapone, an FDA-approved molecule for Parkinson's disease, as a potent TTR aggregation inhibitor. Tolcapone binds specifically to TTR in human plasma, stabilizes the native tetramer in vivo in mice and humans and inhibits TTR cytotoxicity. Crystal structures of tolcapone bound to wild-type TTR and to the V122I cardiomyopathy-associated variant show that it docks better into the TTR T4 pocket than tafamidis, so far the only drug on the market to treat TTR amyloidoses. These data indicate that tolcapone, already in clinical trials for familial amyloid polyneuropathy, is a strong candidate for therapeutic intervention in these diseases, including those affecting the central nervous system, for which no small-molecule therapy exists.
Palabras clave: Amyloidogenesis , Tolcapone , Transthyretin , Repositioning
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info:eu-repo/semantics/openAccess Excepto donde se diga explícitamente, este item se publica bajo la siguiente descripción: Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 2.5 Unported (CC BY-NC-SA 2.5)
Identificadores
URI: http://hdl.handle.net/11336/18345
URL: http://www.nature.com/articles/ncomms10787
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncomms10787
Colecciones
Articulos(IIBBA)
Articulos de INST.DE INVEST.BIOQUIMICAS DE BS.AS(I)
Citación
Sant’Anna, Ricardo; Gallego, Pablo; Robinson, Lei Z.; Pereira Henriques, Alda; Ferreira, Nelson; et al.; Repositioning tolcapone as a potent inhibitor of transthyretin amyloidogenesis and associated cellular toxicity; Nature Publishing Group; Nature Communications; 7; 10787; 2-2016; 1-13
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