Estudio computacional de nuevos inhibidores de la Cruzipaína del Trypanosoma Cruzi

Abstract

La enfermedad de Chagas (CD) es una tripanosomiasis causada por el Trypanosoma cruzi. Una de las proteínas másimportantes del agente etiológico de la CD es la Cruzipaína (Cz), la cual está involucrada en el metabolismo del parasito eidentificada como un candidato importante, tanto para el desarrollo de vacunas como de nuevos fármacos anti-chagásicos.Nuestros estudios se basan en el análisis de interacciones intra-intermoleculares y estudios de relación estructura-actividadpara entender el mecanismo de inhibición enzimático, con el objetivo final de diseñar inhibidores más potentes mediantecálculos computacionales. En este trabajo hemos estudiado las interacciones establecidas por ligandos halogenados (LX)y sus análogos no halogenados (LH) en el bolsillo de unión de la Cz a través de simulaciones de Dinámica Molecular (DM)y el análisis topológico de la densidad electrónica. Para revelar la importancia de las interacciones en la inhibición de laCz comparamos los resultados obtenidos in-silico con los experimentales. El punto de partida fue el conocimiento de laestructura tridimensional de la Cz unida no-covalentemente al ligando bromado B95 (N- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl]-2- (2-bromophenoxy) acetamide) donde el bromo forma un enlace con el átomo de azufre de la metionina 68, (BrLX?SMet68). Curiosamente el correspondiente análogo LH tiene una actividad 14 veces menor que su contraparte LX. Demodo similar el derivado naftoxy-B95 exhibe una actividad 15 veces mayor que su contraparte LH. El análisis estructuralcomo el de densidad electrónica revelaron diferencias en el modo de interacción. Los resultados indicaron que mientrasLX mantiene la interacción con Met68, su contraparte LH rápidamente se separa del sitio de unión de la Cz. Este trabajopermite comprender la forma en que inhibidores potencialmente activos interaccionan con el sitio de unión de la Cz y lascausas de la diferencia de actividad.