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Vazquez, Ramiro
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Riveiro, Maria Eugenia
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Mondillo, Carolina
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Perazzo Rossini, Juan Carlos
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Vermeulen, Elba Monica
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Baldi, Alberto
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dc.contributor.author
Davio, Carlos Alberto
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dc.contributor.author
Shayo, Carina Claudia
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dc.date.available
2015-08-21T13:06:38Z
dc.date.issued
2013-07
dc.identifier.citation
Vazquez, Ramiro; Riveiro, Maria Eugenia; Mondillo, Carolina; Perazzo Rossini, Juan Carlos; Vermeulen, Elba Monica; et al.; Pharmacodynamic study of the 7,8-dihydroxy-4-methylcoumarin-induced selective cytotoxicity toward U-937 leukemic cells versus mature monocytes: Cytoplasmic p21(Cip1/WAF1) as resistance factor; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Biochemical Pharmacology; 86; 2; 7-2013; 210-221
dc.identifier.issn
0006-2952
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/1738
dc.description.abstract
The development of tumor-selective drugs with low systemic toxicity has always been a major challenge in cancer treatment. Our group previously identified the 7,8-dihydroxy-4-methylcoumarin (DHMC) as a potential chemotherapeutic agent due to its potent, selective anti-proliferative and apoptosis-inducing effects on several cancer cell lines over peripheral blood mononuclear cells. However, there are still no published reports that can explain such selectivity of action. Herein, we addressed this question by using the U-937 promonocytic leukemia cell line, which can be forced to differentiate into a monocyte-like phenotype in vitro. U-937 cells differentiation is dependent on the nuclear expression of p21(Cip1/WAF1), a protein that is absent in immature U-937 cells but present in both the nucleus and the cytoplasm of normal DHMC-resistant monocytes. Considering that induction of differentiation rendered U-937 cells resistant to DHMC, we evaluated the possible causal role of cytoplasmic p21(Cip1/WAF1) in the onset of such resistance by employing U-937 cells stably transfected with a ZnCl2-inducible p21(Cip1/WAF1) variant lacking the nuclear localization signal (U-937/CB6-ΔNLS-p21 cells). Expression of cytoplasmic p21(Cip1/WAF1) did not induce differentiation of the cells but turned them resistant to DHMC through inhibition of JNK, a crucial mediator of DHMC-induced apoptosis in U-937 cells. Sub-acute toxicity evaluation of DHMC in Balb/c mice indicated that DHMC administered intraperitoneally at doses up to 100mg/kg induced no systemic damage. Collectively, our results explain for the first time the selective cytotoxicity of DHMC for tumor cells over normal monocytes, and encourage further in vivo studies on this compound as potential anti-leukemic agent.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
APOPTOSIS
dc.subject
DHMC
dc.subject
LEUKEMIA
dc.subject
P21CIP1/WAF1
dc.subject
SELECTIVE CYTOTOXICITY
dc.subject
SUB-ACUTE TOXICITY
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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Oncología
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Medicina Clínica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
Pharmacodynamic study of the 7,8-dihydroxy-4-methylcoumarin-induced selective cytotoxicity toward U-937 leukemic cells versus mature monocytes: Cytoplasmic p21(Cip1/WAF1) as resistance factor
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2016-03-30 10:35:44.97925-03
dc.journal.volume
86
dc.journal.number
2
dc.journal.pagination
210-221
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.description.fil
Fil: Vazquez, Ramiro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Riveiro, Maria Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Mondillo, Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Perazzo Rossini, Juan Carlos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiopatología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Vermeulen, Elba Monica. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas; . Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Baldi, Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Davio, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Shayo, Carina Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
dc.journal.title
Biochemical Pharmacology
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2013.04.021
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295213002633
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