El monoterpeno natural timol inhibe la s-oxidación hepática del antihelmíntico albendazole en ovinos

Abstract

La eficacia de los fármacos antiparasitarios como el albendazol (ABZ) depende de su tiempo de permanencia en la circulación sistémica y en los sitios de localización de los parásitos. Es por ello que la modulación farmacológica del metabolismo y la excreción es una estrategia para incrementar su tiempo de exposición sistémica. Compuestos naturales con actividad antihelmíntica per se, como el timol (TML), podrían interferir con el metabolismo de fármacos antiparasitarios que se administren en forma conjunta. En los rumiantes, al menos una isoenzima de cada complejo enzimático flavinmonooxigenasa (FMO) y citocromo P450 (CYP) participa en la S-oxidación hepática de ABZ, originando los metabolitos sulfóxido (activo) y sulfona (inactivo). Los objetivos del presente trabajo fueron: a) Evaluar in vitro la estabilidad metabólica del TML a nivel ruminal y hepático en ovinos; b) Determinar in vitro la existencia de interacciones metabólicas entre ABZ y TML a nivel hepático en la misma especie animal. Muestras de fluido ruminal ovino (n=4) fueron incubadas en anaerobiosis con TML (5.3 mM). Microsomas hepáticos ovinos (n=4) fueron incubados con TML (5.3 mM) o con ABZ (50 µM) (controles). Además se evaluó el metabolismo de ABZ en presencia de TML (0.05-10 mM). El metabolismo ruminal y hepático del TML fue insignificante. El porcentaje de TML unido al material particulado del fluido ruminal fue entre 43 y 49%. La IC50 (estimada) de TML para la Soxidación total de ABZ fue 13.6 mM. A su vez, TML inhibió significativamente ambas vías metabólicas implicadas en la Soxidación de ABZ (FMO: 52.8%, p=0.0006; CYP: 27.3%, p=0.0304). In vitro, el TML resultó estable a nivel ruminal. A nivel hepático, no se evidenció un metabolismo oxidativo. Esto permitiría obtener concentraciones sistémicas de TML tras su administración oral en ovinos. El TML, al interferir con el metabolismo hepático de ABZ, podría prolongar el tiempo de exposición sistémica de este fármaco y/o de su metabolito activo.