Neurología genómica personalizada: el futuro es ahora

Abstract

Introducción y objetivos: Las nuevas técnicas de secuenciación genómica masiva han revolucionado el diagnóstico de las enfermedades neurológicas. Nuestro objetivo general es ilustrar, mediante la presentación de 3 casos clínicos, el abordaje diagnóstico de la patología neurológica desde la genómica. Para ello nos proponemos: explorar herramientas bioinformáticas de anotación e interpretación funcional de variantes, describir un algoritmo de análisis para los datos obtenidos del exoma y con estos resultados correlacionar en nuestros pacientes fenotipo-genotipo-vía funcional. Material y métodos: Fueron incluidos 3 pacientes que concurrieron a la consulta con síntomas neurológicos crónicos y progresivos. Secuenciamos el exoma en los 3. Mediante el uso de herramientas bioinformáticas, utilizando un algoritmo de selección, se filtraron las variantes por frecuencia poblacional, patogenicidad y modelo de herencia. Se estableció la correlación funcional con el fenotipo en cada caso y finalmente se validaron las variantes candidatas por Sanger en los afectados y se buscó su segregación en familiares. Resultados: Se elaboraron algoritmos de aproximación diagnóstica genómica para cada caso. En el caso 1 se llegó al diagnóstico de leucodistrofia asociada a POLR3A con las siguientes mutaciones c.G3781A:p.E1261K y c.G3014A:p.R1005H. En el caso 2 el diagnóstico probable fue de retraso mental sindromático secundario a la mutación p.Arg198* en homocigosis para GRIK2. Y, finalmente, en el caso 3 la causa de paraparesia espástica hereditaria fue el haplotipo patogénico en heterocigosis compuesta c.6763insA y c.6726A>T, p.Gln2242His en SPG11. Conclusiones: La aproximación diagnóstica genómica en conjunto con una completa evaluación clínica resulta útil para el abordaje de la patología neurológica, permitiendo una correlación fenotipo genotipo y vía funcional afectada, arribando a un diagnóstico molecular sólido.

Introduction and objectives: The new techniques of mass genome sequencing have revolutionized the diagnosis of neurological diseases. Our overall objective is to illustrate the genomic diagnostic approach of neurological pathology by presenting three cases. To do this we will: explore bioinformatic annotation tools and functional interpretation of variants, describe an algorithm for exome data analysis and to correlate these results with our phenotype-genotype -functional pathway. Material and methods: We included 3 patients who attended the talks with chronic and progressive neurological symptoms. We sequenced the exome in all three. We performed the analysis through annotation and functional bioinformatic tools Results: Algorithms genomic diagnostic approach were developed for each case. In case 1 the diagnosis was reached Leukodystrophy associated with the following mutations POLR3A c.G3781A: p.E1261K and c.G3014A: p.R1005H. In case 2 the diagnosis was probable syndromic mental retardation secondary to homozygous mutation p.Arg198* for GRIK2. And finally in case 3 the cause of hereditary spastic paraparesis was compound heterozygous pathogenic haplotype c.6763insA and c.6726A > T, p.Gln2242His in SPG11. Conclusions: The genomic diagnostic approach along with a complete clinical evaluation is useful for addressing neurological pathology allowing genotype and phenotype correlation with functional pathways arriving to a solid molecular diagnosis.